华人抗体 华人抗体 2026年4月1日 19:30

TROP2 靶向ADC 已在三阴性乳腺癌等难治性实体瘤中有被验证了的明确临床价值。然而，现有药物面临两大核心瓶颈：疗效受限于肿瘤抗原表达的异质性与耐药机制，安全性则受制于TROP2 在正常组织的广泛表达。以已上市药物TROP2 ADC sacituzumab govitecan（SG）为例，其3-4 级中性粒细胞减少症发生率高达 47%，凸显了了安全性问题的现实挑战。如何在不牺牲疗效的前提下提升安全性，是 TROP2 ADC 领域亟待解决的关键问题。德州大学休斯顿健康科学中心Kyoji Tsuchikama(土釜恭直)、张凝艳、安志強联合课题组近日在华人抗体协会旗下期刊、牛津大学出版社出版的《Antibody Therapeutics》 发表原创研究论文，提出了一种基于抗体亲和力调控与双载荷偶联的新策略（参见如下该文的截图）。原文网址：https://doi.org/10.1093/abt/tbag011请点击文末“阅读原文”直达期刊原文一、核心思路：亲和力不是越高越好对于TROP2 这类在正常组织亦有表达的靶点，过高的亲和力是把双刃剑。一方面，高亲和力抗体难以区分肿瘤细胞与正常细胞，加剧靶点介导的肿瘤外毒性( on-target, off tumor)。另一方面，既有研究提示"结合位点屏障"效应：超高亲和力抗体进入肿瘤后易被截留在血管周围，难以渗透至低灌注的肿瘤核心区，而中等亲和力抗体因解离速率较快，理论上可在肿瘤内均匀扩散，覆盖更深层的肿瘤细胞。研究者进一步假设，中等亲和力抗体在高抗原密度的肿瘤细胞上可通过双价结合（avidity）产生强效结合，在低抗原密度的正常组织中则结合力相对减弱，不过这一密度依赖性机制尚尚缺乏系统性的定量验证，仍有待后续研究证实二、新抗体的发现与独特表位研究团队通过噬菌体展示文库筛选，发现两株全人源抗体 TROP2-1（KD = 9.59 nM）和TROP2-2（KD = 25.6 nM），亲和力低于Sacituzumab（KD = 1.38 nM）。表位精细定位显示，TROP2-1识别的是TROP2 胞外域CPD 区的α2 螺旋构象表位（A174–R181），在还原条件下构象破坏即失去结合能力，提示其为典型的构象依赖性表位。这与 Sacituzumab 所识别的线性表位形成鲜明对比。也为后续 ADC 工程化提供了差异化的抗体基础。图一、TROP2-1/TROP2-2抗体表征及表位定位数据 三、疗效数据：较低亲和力，仍可实现高效力体外实验在三种不同TROP2 表达水平的乳腺癌细胞系中显示：TROP2-1 ADC 在高/中表达细胞系中展现出与Sacituzumab ADC 相当的亚纳摩尔级杀伤效力（IC₅₀低至 0.012 nM），而在低表达细胞系中则无明显杀伤，体现了良好的靶向性选择。值得注意的是，亲和力更低的 TROP2-2 ADC 杀伤效力显著下降，提示ADC活性存在亲和力阈值，亲和力过低同样会削弱疗效体内疗效在两种模型中得到验证。在免疫缺陷小鼠异种移植模型中，单次 3 mg/kg 给药后，TROP2-1 MMAE/MMAF 双载荷ADC 肿瘤生长抑制率(TGI)达 110%，80 天以上全组无瘤；相比之下，对照组SG 仿制药同剂量下仅实现 40.4%的肿瘤生长抑制率，所有动物均在第 14 天前死亡或被安乐死。全程未观察到 与ADC 相关的急性毒性。在免疫活性小鼠同基因模型中，双载荷ADC 同样展现出显著的肿瘤抑制作用，各组均观察到完全缓解（CR）个例。尤为值得关注的是，在第51 天对CR 小鼠重新接种不表达人TROP2 的野生型肿瘤细胞后，肿瘤生长被完全抑制，并持续超过 70 天。作者据此初步推测，ADC治疗可能诱导了针对内源性肿瘤相关抗原的免疫记忆，但相关免疫细胞分析尚未完成，其机制仍有待进一步验证。图二、免疫活性模型肿瘤生长曲线、生存曲线四、局限性与展望作者亦坦诚指出：亲和力与 avidity 的关系尚未在不同抗原密度条件下定量评估；两种抗体的内化效率与胞内转运差异有待阐明；体内比较仅限于单一剂量下进行；此外，低表达模型及原代角质细胞的毒性评估尚缺。相关研究均在积极推进中。该文的核心启示这项研究的核心启示在于：中等亲和力+ 独特构象表位+ 双载荷设计，三者协同，有望在不牺牲疗效的前提下改善 TROP2 ADC 的安全窗口。这一策略对所有在肿瘤与正常组织之间存在抗原表达梯度的靶点，均具有方法论层面的参考价值。值得一提的是： Kyoji Tsuchikama博士（德州大学休斯顿健康科学中心终身副教授）是ADC领域的国际知名学者，其个人数次荣获World ADC Awards（世界ADC大会奖），该奖ADC领域最具权威性的全球行业奖项，由 World ADC San Diego 峰会颁发，其荣获的奖项至少包括：1）杰出学术研究员奖 (Outstanding Academic Investigator Award)：他在2021年（第8届）获得了这一重磅个人奖项。该奖项旨在表彰在ADC基础研究和技术创新方面做出卓越贡献的学术领袖；2)最佳临床前论文奖(Best Preclinical Publication Award)：他在2022年凭借其在新型连接子和ADC药理学性能方面的研究成果获得此奖。基于其开发的“双连接子-载荷”平台， Tsuchikama博士、安志強教授及Michael Torres 博士联合创立了生物技术公司CrossBridge Bio，旨在将学术成果转化为临床药物，该公司在2025年荣获了该年度World ADC Awards的Best Drug Developer大奖。华人抗体协会有幸邀请到KyojiTsuchikama博士在2026年5月10号的协会年会上做大会报告，其报告题目为: “Dual-Payload Conjugation Platform for Creating Next-Generation Antibody-Drug Conjugates”。欢迎访问协会官网注册年会：

https://www.chabs.org/annual-conference

《Antibody Therapeutics》是华人抗体协会（ChAbS）的旗下期刊，由牛津大学出版社（Oxford University Press）出版。作为一本同行评审的开放获取期刊，Antibody Therapeutics 为全球科学界提供了一个平台，用于发表治疗性抗体在发现、研究、开发及相关方法学方面的最新进展与挑战。该期刊已被ESCI（影响因子=4.5）、Scopus（CiteScore=8.4）及PubMed Central等主要文献数据库收录。

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