文章主要内容

       3D打印水凝胶支架因其结构可控性强、生物相容性优异，已成为构建血管化组织与器官的重要手段。华南理工大学施雪涛教授课题组基于多年在生物3D打印与组织工程领域的研究积累，近期发表了题为《3D打印水凝胶支架构建血管化组织/器官研究进展》的综述论文，第一作者为硕士研究生卜昊霖。文章系统梳理了近年来3D打印技术在血管化组织修复中的关键进展：通过数字光处理、挤出式打印等方法，已能精准构建分级血管网络，并在心脏、肝脏等器官模型中取得突破，如可缝合血管支架、仿生肝血窦芯片等。然而，大尺寸组织（厚度＞500 μm）的缺氧问题、生物墨水标准化不足等瓶颈仍待解决。展望未来，结合人工智能优化打印路径、融合微流控技术构建可灌注模型，将成为推动血管化组织走向临床转化的关键方向。

文章背景

       组织工程与再生医学的核心目标是修复或替代因疾病或创伤而丧失功能的组织与器官，但人体自身血管化过程缓慢，且当构建体厚度超过500 μm时，中心区域易因缺氧和营养匮乏而坏死，严重制约了大尺寸、功能性组织支架及类器官的临床应用。早期研究发现，仅依赖生化信号难以形成稳定、高效且功能完整的血管网络，因此，预先构建具备可灌流通道的工程化血管系统被视为更具前景的策略。然而，传统组织工程方法在构建复杂、分级的三维血管网络时存在明显局限，难以实现结构的精准控制与可调性。近年来，3D打印技术凭借其数字化、自动化逐层沉积生物相容性材料的能力，为突破这一瓶颈带来革命性机遇；其中，水凝胶因其高含水量、柔软力学特性及优异的生物相容性，与天然细胞外基质高度相似，已成为构建血管化组织的首选生物墨水，相关研究由此迅速展开并持续深入。

文章概述

       血管化组织构建对3D打印技术提出了高精度、高生物相容性和结构复杂性的要求。当前，多种3D打印技术已被应用于水凝胶支架的制备，每种技术在分辨率、打印效率和材料适用性方面各有特点，如表1所示。

表1 主流3D打印技术在血管化水凝胶支架构建中的性能对比

基于3D打印水凝胶构建的仿生血管虽能有效模拟天然血管结构并实现近生理功能，但高交联密度与快速光反应动力学常导致交联网络不完善，使材料呈现显著脆性特征。这种力学缺陷不仅阻碍临床缝合操作，更在血液直接接触时引发结构失稳与功能退化，严重制约长期应用价值。针对此瓶颈，2024年，Ye等开发了聚乙烯醇基大分子前体油墨PVAGMA，通过高保真DLP 3D打印技术构建精密血管结构，继而采用碱处理诱导纳米晶域形成，成功实现机械性能的精准调控。

传统3D打印技术对于模拟天然组织中的血管网络呈现高度有序的分形结构存在着显著局限。但近年来基于分形几何学的血管网络设计展现出独特优势。2024年，Wang等将希尔伯特曲线函数(希尔伯特曲线是由德国数学家希尔伯特提出的、具有自相似分形结构的经典空间填充曲线，能通过特定迭代方式实现一维区间到二维平面的连续映射，可在不重叠的情况下“填满”二维空间)应用于微血管网络设计，成功解决了厚组织模型中营养分布不均的难题(如图1所示)。

图1 嵌入1~3阶希尔伯特结构微血管网络的模型设计与构建：含模型设计示意图、3D打印模型、显微计算机断层扫描重建及模型内葡萄糖营养传输数值模拟(2024 Oxford University Press and Chinese Society for Biomaterials版权许可)

在构建不同器官特异性血管化组织的过程中，研究者面临各不相同的挑战，也相应取得了多项针对性突破。以心脏组织为例，其核心难点在于如何在3D打印支架中同时实现血管网络构建与心肌组织所需的电–机械耦合功能。近年来，多种先进策略相继涌现：FRESH (Freeform Reversible Embedding of Suspended Hydrogels) 技术凭借其优异的支撑能力，已成功实现包含精细血管通道的大型心脏解剖模型打印；基于MeTro (甲基丙烯酰化弹性蛋白)与GelMA(甲基丙烯酰化明胶)的复合生物墨水体系，不仅具备良好的力学匹配性，还能支持心肌细胞在支架内自发同步搏动；而SPIRIT (Sacrificial Printing in Reversible Ink Template)技术则通过牺牲模板策略，构建出具有贯通腔室和可灌注能力的心室模型。此外，研究发现外加电刺激可显著促进工程化心脏组织中内皮细胞的定向伸长与细胞间连接形成，有助于功能性血管网络的成熟。在复杂结构制造方面，喷墨打印与挤出式直接墨水书写 (DIW) 技术已被用于心脏瓣膜、冠状动脉等解剖结构完整假体的精准增材制造；更进一步，深度学习算法与3D打印的融合，为从医学影像中高精度分割冠状动脉树并重建其复杂三维拓扑结构提供了高效、可行的新路径，显著提升了打印模型的临床相关性。

构建仿生肝脏组织的主要挑战是如何保证物质交换效率与细胞微环境以及模拟肝血窦特殊结构。DexNB-GelSH 水凝胶匹配天然肝组织特性，为肝组织工程提供了理想的支架材料；单步同轴打印构建出的可灌流肝血窦模型，药物敏感性优于2D培养；3D打印 HepaRG 细胞肝类器官移植后提升肝损伤小鼠存活率(图2)。

图2 基于HepaRG/水凝胶3D打印制备肝类器官

肺组织拥有独特的双重血管系统结构，由肺循环和体循环共同构成，如何模拟肺结构所具有优异的机械强度和生物相容性，并实现模拟肺部的呼吸运动进行有效气体交换是目前的主要挑战。2019 年 Grigoryan 等用立体光刻技术，以食品级色素为光吸收剂，成功实现了复杂血管网络的高精度构建(分辨率10~50 μm)。该技术通过从下方发射光的投影仪显示连续二维切片，使光交联过程高度并行化，显著提高了打印效率，刻在数分钟内构建仿生肺结构，并且该3D打印的血管化肺组织能够实现气体交换并小鼠体内稳定存活(图3)。

图3 具有血管化肺泡模型拓扑结构的水凝胶模型及模拟呼吸作用中氧气交换效果

构建肾组织的关键在于模拟两级毛细血管。2020 年 Singh 等用肾 ECM 与海藻酸钠墨水，通过同轴3D细胞打印技术成功构建了微流体空心管结构，实现了肾小管上皮细胞与内皮细胞的共培养，证实了打印结构在肾包膜下移植后能够长期存活并展示了治疗潜力，为肾脏再生医学开辟了新方向。

构建海绵体组织的挑战是如何兼顾结构稳定性与动态充血-排血功能。GelMA/HAMA 复合墨水支架能有效诱导新生血管形成，移植至功能障碍动物模型后，不仅恢复了功能，还实现了生育能力的重建。2024 年Chai等进一步创新性地开发了基于扩散诱导相分离3D打印技术的氢键交联水凝胶体系，利用小分子氢键解离剂尿素在水中的快速扩散诱导相分离实现快速固化，显著提高了打印结构的形状保真度； 2025年，Wang等报道了一种包含海绵体血管窦结构特征的仿生海绵体组织模型，通过仿生静脉阻塞机制，可以在体外仿生阴茎充血勃起状态，并在体内原位植入后实现组织修复与血管再生。

目前3D 打印水凝胶支架构建血管化组织/器官核心挑战主要有两个。首先是材料层面，水凝胶的力学性能与生物学功能之间的平衡是目前的核心难题，并且水凝胶材料在体内的免疫反应、长期生物相容性以及生物活性分子的可控释放等问题仍未得到充分解决。其二是技术实现层面，大尺寸组织（>500μm）灌流效率低；同时，3D 打印过程中的物理化学环境变化对细胞活力产生显著影响；此外，血管网络的拓扑结构设计、分支连接以及与宿主血管系统的功能性整合等方面仍存在技术瓶颈。

未来，开发智能响应水凝胶，实现精准调控力学、降解与生物功能成为新材料的发展方向。多模态技术的深度融合将为突破现有瓶颈提供新思路。将 3D 打印与微流控技术、生物反应器等平台有机结合，可以更真实地模拟体内微环境。原位血管化策略的发展将为体内组织修复开辟新途径。可注射型水凝胶材料与局部生长因子递送系统的结合，有望实现组织的自然血管化。同时，人工智能与大数据技术的引入将推动血管网络设计与打印工艺的智能化，有望实现个性化血管网络与器官功能的精准匹配。最后，构建清晰的转化路线图，可加速 3D 打印血管化组织从“实验室原型”走向“临床产品”。随着这些挑战的逐步克服与创新技术的持续涌现，3D 打印水凝胶支架构建血管化组织/器官的技术将不断成熟，为解决器官移植短缺、推动再生医学发展提供强有力的支撑，最终实现组织工程与再生医学的临床转化愿景。

本文为“高分子水凝胶”专题特约稿，以综述形式发表在《高分子通报》2025年第12期，欢迎关注阅读~

引用本文

卜昊霖, 柴牧原, 施雪涛. 3D打印水凝胶支架构建血管化组织/器官研究进展. 高分子通报, 2025, 38(12), 1776–1788Bu, H. L.; Chai, M. Y.; Shi, X. T. Research progress on constructing vascularized tissues/organs via 3D-printed hydrogel scaffoldss. Polym. Bull. (in Chinese), 2025, 38(12), 1776–1788DOI: 10.14028/j.cnki.1003-3726.2025.25.236