N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰：分子机制、疾病关联与治疗干预

摘要

N6-甲基腺苷（m6A）是真核信使RNA（mRNA）中最丰富的内部修饰形式，它构建了一层精密的转录后基因调控网络，对细胞内环境稳态及疾病发病机制具有深远影响。本综合综述系统阐述了m6A修饰在调控mRNA命运过程中所发挥的多重作用，主要涵盖三大机制：由YTHDF2及CCR4-NOT脱腺苷酶复合物等“阅读蛋白”介导的mRNA降解；由YTHDF1、YTHDF3及IGF2BP家族成员调控的翻译效率；以及通过YTHDC1-SRSF3-NXF1轴协调的mRNA核输出过程。我们深入探讨了m6A修饰失调在多种病理情境中的关键作用，具体包括：通过稳定FANCD2和SLC7A11等癌基因而引发的肿瘤发生（涉及铁死亡及肿瘤转移）；涵盖阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症及亨廷顿病等在内的神经退行性疾病（重点关注Tau蛋白病理及蛋白质聚集）；以及涉及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及银屑病等免疫系统疾病（侧重于细胞因子信号传导及免疫细胞极化）。此外，我们还探讨了作为一种膳食干预手段的“蛋氨酸限制”；该策略可通过“蛋氨酸-S-腺苷蛋氨酸”循环来调节m6A甲基化水平，在前临床研究中已显示出显著的抗肿瘤潜力，但其临床疗效仍有待进一步验证。并有望应用于神经退行性疾病及自身免疫性疾病的治疗。本综述整合了当前关于m6A修饰的分子机制认知，并重点展望了针对m6A“表转录组”的新兴治疗策略。

目录

1 引言

m6A介导的基因调控分子机制

2.1 mRNA降解的调控：YTHDF2与CCR4-NOT复合物

2.2 翻译效率的调控：YTHDF1、YTHDF3及IGF2BP“阅读器”蛋白

2.3 mRNA核输出的调控：YTHDC1-SRSF3-NXF1轴

m6A修饰在肿瘤生物学中的作用

3.1 致癌基因的稳定化：FANCD2与SLC7A11

3.2 铁死亡调控与肿瘤进展

3.3 肿瘤转移与肿瘤微环境

m6A在神经退行性疾病中的作用

4.1 阿尔茨海默病：Tau蛋白病理与认知衰退

4.2 帕金森病：突触核蛋白病变与多巴胺能神经元退行性变

4.3 肌萎缩侧索硬化症：运动神经元退行性变

4.4 亨廷顿病：蛋白聚集生物学与转录失调

m6A在免疫性疾病中的作用

5.1 类风湿性关节炎：免疫细胞极化与滑膜炎症

5.2 系统性红斑狼疮：Th17细胞失调与自身抗体产生

5.3 银屑病：细胞因子信号传导与血管生成

蛋氨酸限制与m6A修饰

6.1 生化机制：蛋氨酸-SAM循环

6.2 在肿瘤治疗中的获益：胃癌中的铁死亡调控

6.3 在神经退行性疾病及自身免疫性疾病中的潜在应用

7 治疗靶向策略与未来展望

7.1 m6A 的潜在应用

7.2 现存争议与技术挑战

8 结语

1. 引言

N6-甲基腺苷（m6A）修饰的特征在于腺苷残基第6位氮原子上的甲基化，它是真核信使RNA（mRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）分子中最普遍的内部化学修饰形式。自20世纪70年代首次被发现，并随后通过高通量测序技术实现全基因组图谱绘制以来，m6A已成为RNA代谢的关键调控因子；它几乎影响着mRNA生命周期的每一个环节，从核内的加工修饰直至细胞质内的降解过程 [Yang, Y., et al. (2020), Dai, D., et al. (2018)]。 m6A修饰是由一种甲基转移酶复合物介导完成的；该复合物包含作为催化亚基的METTL3（甲基转移酶样蛋白3）、作为结构组分的METTL14，以及作为调节因子的WTAP（Wilms瘤1相关蛋白）。它们协同作用，共同识别特定的共有基序DRACH（其中 D = A、G 或 U；R = G 或 A；H = A、C 或 U）[Qiu, W., et al. (2023)]。这种动态且可逆的修饰可由去甲基化酶FTO（脂肪量和肥胖相关蛋白）和ALKBH5（AlkB同源蛋白5）去除，从而确立了m6A作为一种真正动态的表转录组学标记的地位 [Li, X., et al. (2023), Hong, K. (2022)]。

m6A修饰的功能效应是通过一系列多样化的“阅读蛋白”（reader proteins）介导实现的；这些阅读蛋白能够识别并结合经m6A修饰的RNA，进而决定其不同的下游命运。这些阅读蛋白包括含有YTH（YT521-B同源）结构域的家族成员——YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3和YTHDC1，以及IGF2BP（胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白）家族成员——IGF2BP1、IGF2BP2和IGF2BP3 [Rodriguez, M., et al. (2022), Tan, F., et al. (2021)]。每一种阅读蛋白都负责调控特定的生物学后果：YTHDF2促进mRNA降解，YTHDF1增强翻译效率，YTHDC1协助核输出及剪接调控，而IGF2BP蛋白则主要负责稳定靶标转录本 [Yang, Y., et al. (2021), Yang, Y., et al. (2020), Yan, F., et al. (2022)]。尽管早期研究提出YTHDF蛋白具有分工明确的功能，但近期证据表明三者在mRNA降解中存在显著功能冗余，这一问题仍存在争议。

m6A修饰在哺乳动物大脑中的富集现象，以及其在神经发育、突触可塑性、学习和记忆过程中所发挥的关键作用，充分彰显了该修饰的生理重要性 [Shafik, A. M., et al. (2021), Mathoux, J., et al. (2021)]。m6A修饰的失调已被证实与多种人类疾病密切相关，涵盖癌症、神经退行性疾病、代谢性疾病以及自身免疫性疾病等广泛领域 [Fitzsimmons, C., et al. (2019), Zeng, C., et al. (2023), Wei, W., et al. (2025)]。在癌症发生发展中，异常的m6A修饰可通过稳定致癌转录本、调控癌症干细胞特性以及调节肿瘤免疫微环境等机制，从而促进肿瘤的发生 [Shen, H., et al. (2023), Chen, S., et al. (2025)]。在神经退行性疾病中，m6A修饰图谱的改变会导致病理性蛋白聚集、突触功能障碍以及神经元死亡 [Song, T., et al. (2024), Deng, Y., et al. (2022)]。而在自身免疫性疾病中，m6A修饰则负责调控免疫细胞的分化、细胞因子的产生以及炎症反应 [Tang, Y., et al. (2021), Wang, J., et al. (2021)]。

近期研究揭示了细胞代谢与m6A修饰之间存在着一种引人入胜的关联，这种关联主要通过“蛋氨酸-S-腺苷蛋氨酸（SAM）”循环得以实现。蛋氨酸作为SAM的前体物质，而SAM正是m6A甲基化反应中通用的甲基供体；这一机制在膳食蛋氨酸的摄入水平与表转录组调控之间建立起了一种直接的生化联系 [Ramalingam, H., et al. (2021), Jin, S., et al. (2024)]。目前，限制蛋氨酸摄入已作为一种极具前景的膳食干预手段脱颖而出；该干预策略能够有效调节m6A甲基化模式，不仅已证实具有显著的抗肿瘤功效，更在其他多种疾病的防治领域展现出广阔的应用潜力 [Li, X., et al. (2022), Xin, Y., et al.  (2025)]。

这篇综合综述系统整合了当前关于 m6A 介导的基因调控机制的认知，审视了 m6A 调控失常在多种疾病背景下的病理学后果，并探讨了针对 m6A 表观转录组的新兴治疗策略，其中包括通过限制蛋氨酸摄入进行的饮食干预机制。

2. m6A介导的基因调控分子机制

2.1 mRNA降解的调控：YTHDF2与CCR4-NOT复合物

mRNA稳定性的调控是m6A修饰功能中研究最为透彻的方面之一，其主要通过“阅读蛋白”（reader protein）YTHDF2介导。YTHDF2通过其C末端的YTH结构域，选择性地识别并结合带有m6A修饰的转录本；与此同时，其N末端结构域富含脯氨酸、谷氨酰胺和天冬酰胺残基，有助于促进其与细胞内mRNA降解机器（decay machinery）的相互作用 [Wang, Y., et al. (2021), Yang, Y., et al. (2020)]。一旦结合到带有m6A标记的转录本上，YTHDF2便会招募CCR4-NOT脱腺苷酶复合物；该复合物催化去除mRNA的poly(A)尾，从而启动mRNA的降解过程 [Tan, F., et al. (2021), He, P. C., et al. (2021)]。

YTHDF2介导的mRNA降解通路在多种生物学过程中发挥着至关重要的作用。在早期胚胎发育的“母源-合子转换”（maternal-to-zygotic transition）阶段，YTHDF2能够促进母源mRNA的降解；在细胞分化过程中，它有助于清除特定的转录本；此外，在免疫应答过程中，它还参与调控炎症细胞因子mRNA的周转 [Yang, Y., et al. (2020), Wang, Y., et al. (2021)]。YTHDF2介导的降解过程之所以具有特异性，主要取决于m6A修饰位点的分布特征：这些位点往往优先定位于终止密码子附近以及mRNA的3'非翻译区（3' UTR）；这种定位方式使其处于最佳位置，既便于YTHDF2的识别，也有利于随后对降解机器的招募 [Qiu, W., et al. (2023), Li, X., et al. (2023)]。

近期研究揭示了YTHDF2功能中更为复杂的层面。YTHDF2所经历的翻译后修饰（包括SUMO化修饰）能够调节其自身的稳定性和活性，从而为该mRNA降解通路提供了动态的调控机制 [Tan, F., et al. (2021)]。此外，YTHDF2 能够在细胞核与细胞质之间穿梭，这提示其除了已确立的细胞质降解功能外，可能还在核 RNA 代谢中发挥潜在作用 [Wang, Y., et al. (2021)]。在疾病背景下，YTHDF2 表达或功能的异常已被证实与癌症进展有关；根据其靶向降解的具体转录本不同，YTHDF2 可表现出依赖于具体情境的抑癌或促癌双重作用 [Wang, Y., et al. (2021), Fitzsimmons, C., et al. (2019)]。

由 YTHDF2 招募的 CCR4-NOT 复合物是细胞质中主要的脱腺苷酶复合物，由多个功能各异的亚基组成。其中的催化亚基 CNOT6、CNOT6L、CNOT7 和 CNOT8 具有脱腺苷酶活性，而结构亚基和调节亚基则负责协调复合物的组装及底物的识别 [Tan, F., et al. (2021)]。YTHDF2 与 CCR4-NOT 复合物之间的相互作用是通过特定的蛋白质-蛋白质相互作用结构域介导的；一旦这种相互作用遭到破坏，m6A 修饰的转录本便会变得更加稳定，进而导致基因表达程序发生改变 [He, P. C., et al. (2021)]。

2.2 翻译效率的调控：YTHDF1、YTHDF3 和 IGF2BP 识别蛋白（Readers）

尽管 YTHDF2 具有促进 mRNA 降解的功能，但其他的 m6A 识别蛋白（readers）却能增强翻译效率，从而构建出一个能够对蛋白质合成进行精细调节的复杂调控网络。YTHDF1 是主要的促进翻译的识别蛋白，它能够识别带有 m6A 修饰的转录本，并通过招募翻译起始机器来促进这些转录本的翻译 [Yang, Y., et al. (2020), Rodriguez, M., et al. (2022)]。从机制上看，YTHDF1 能与包括 eIF3（真核翻译起始因子 3）在内的多种翻译起始因子发生相互作用，从而促进核糖体在 m6A 修饰的 mRNA 上的装载，进而提升其翻译效率 [Yang, Y., et al. (2020), Rodriguez, M., et al. (2022)]。

由 YTHDF1 介导的翻译增强作用在多种生理过程中均发挥着至关重要的作用。在神经系统中，YTHDF1 能够促进突触蛋白的翻译，从而有助于突触可塑性以及学习与记忆功能的实现 [Shafik, A. M., et al. (2021)]。在免疫系统中，YTHDF1 能够增强树突状细胞中溶酶体组织蛋白酶的翻译，进而调节抗原呈递及抗肿瘤免疫反应 [Yang, Y., et al. (2020)]。YTHDF1 的空间定位同样至关重要，因为它能够富集于特定的亚细胞区室（例如神经元树突），从而响应突触刺激，实现对经 m6A 修饰的转录本进行局部翻译 [Mathoux, J., et al. (2021)]。

YTHDF3 充当着一种协同作用的“阅读蛋白”（reader protein），根据具体的细胞环境及所涉及的特定转录本，它既能增强由 YTHDF1 介导的翻译过程，也能强化由 YTHDF2 介导的转录本降解过程 [Yang, Y., et al. (2020), Rodriguez, M., et al. (2022)]。YTHDF3 在结构上与 YTHDF1 和 YTHDF2 具有相似性，并能与这些蛋白形成异源复合体，从而可能在协调经 m6A 修饰转录本的翻译与降解平衡方面发挥作用 [Tan, F., et al. (2021)]。近期证据表明，YTHDF3 可能还具备独立的功能，其中包括对mRNA 定位与应激颗粒动态的调节 [Yang, Y., et al. (2020)]。

IGF2BP 家族的“阅读蛋白”（包括 IGF2BP1、IGF2BP2 和 IGF2BP3）代表了一类独特的 m6A 阅读蛋白，它们通过不同于 YTHDF 蛋白的机制来促进 mRNA 的稳定性和翻译 [Yang, Y., et al. (2020), Tan, F., et al. (2021)]。IGF2BP 蛋白通过其 K 同源（KH）结构域识别 m6A 修饰，并通过保护靶标转录本免受降解来增强其稳定性；这种作用方式往往与 YTHDF2 介导的降解机制相拮抗 [Yang, Y., et al. (2020), Hong, K. (2022)]。在肿瘤发生背景下，IGF2BP 蛋白常通过稳定诸如 MYC 等致癌转录本，从而发挥致癌功能，进而促进肿瘤细胞的增殖与存活 [Tan, F., et al. (2021), Hong, K. (2022)]。

IGF2BP 介导调控的一个尤为重要的实例，涉及对 SLC7A11 的稳定作用。SLC7A11 是胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统的关键组分，该系统能够保护细胞免受铁死亡（ferroptosis）的侵害。在类风湿性关节炎（RA）中，METTL3 介导的 SLC7A11 mRNA m6A 修饰增强了其与 IGF2BP2 的结合识别，进而提高了 SLC7A11 的稳定性和表达水平；这一过程不仅赋予了滑膜成纤维细胞抵抗铁死亡的能力，还助推了其呈现出类似肿瘤细胞的增殖表型 [Xu, L., et al. (2025)]。这一机制生动地阐释了 m6A 与 IGF2BP 之间的相互作用如何驱动非肿瘤性疾病中的病理进程。

2.3 mRNA 核输出的调控：YTHDC1-SRSF3-NXF1 轴

尽管 YTHDF 蛋白主要在细胞质中发挥功能，但 YTHDC1 却是细胞核内主要的 m6A 阅读蛋白，负责调控细胞核内的 RNA 加工事件，其中包括剪接和核输出过程 [Roundtree, I. A., et al. (2017), Yan, F., et al. (2022)]。 YTHDC1 包含一个 YTH 结构域，该结构域能够识别核内 RNA 上的 m6A 修饰；通过与剪接因子及核输出机制的相互作用，YTHDC1 协调着 m6A 修饰转录本在核内的加工与输出过程 [Roundtree, I. A., et al. (2017), Yan, F., et al. (2022)]。

YTHDC1 对 mRNA 核输出的调控涉及一套精密的分子机制，其核心在于招募 SR（富含丝氨酸/精氨酸）蛋白家族成员 SRSF3（富含丝氨酸/精氨酸剪接因子 3）。YTHDC1 能够结合 m6A 修饰的转录本，并招募处于低磷酸化状态的 SRSF3；随后，SRSF3 促进核输出因子 NXF1（核 RNA 输出因子 1）加载至该转录本上 [Roundtree, I. A., et al. (2017), Yang, Y., et al. (2020)]。SRSF3 的磷酸化状态对于这一相互作用至关重要，因为 YTHDC1 优先结合低磷酸化的 SRSF3；具体而言，SRSF3 RS 结构域内的多个丝氨酸残基必须处于去磷酸化状态，才能确保 YTHDC1 的高效结合 [Tatsuno, K., et al. (2022)]。一旦通过 YTHDC1-SRSF3 相互作用将 NXF1 加载至 m6A 修饰转录本上，该转录本便能经由核孔复合体高效地从细胞核输出至细胞质 [Roundtree, I. A., et al. (2017)]。

这一由 YTHDC1-SRSF3-NXF1 构成的调控轴在正常的细胞功能与发育过程中发挥着不可或缺的作用。由 YTHDC1 介导的核输出机制对于调控细胞周期、响应 DNA 损伤以及介导细胞分化等相关基因的表达尤为重要 [Yan, F., et al. (2022)]。一旦 YTHDC1 的功能受损，将导致 m6A 修饰转录本滞留于细胞核内，进而引发基因表达程序紊乱及细胞功能障碍 [Yan, F., et al. (2022)]。在癌症语境下，YTHDC1表达或功能的改变会影响致癌或抑癌转录本的核输出，从而促进肿瘤的发生 [Yan, F., et al. (2022)]。

除核输出外，YTHDC1还能通过将剪接因子招募至经m6A修饰的前体mRNA（pre-mRNAs）上，从而调控可变剪接。具体而言，YTHDC1通过将SRSF3和SRSF10招募至剪接位点附近的m6A位点，从而促进外显子的纳入；与此同时，它还能阻断剪接抑制因子SRSF10与其他位点的结合 [70]。YTHDC1在剪接与输出协调方面的这种双重功能，确保了经m6A修饰的转录本能够得到恰当的处理并被递送至细胞质 [Yan, F., et al. (2022)]。

3. 癌症生物学中的 m6A 修饰

3.1 致癌基因的稳定化：FANCD2 与 SLC7A11

m6A 修饰在癌症生物学中的作用复杂且具有情境依赖性；根据癌症类型及受调控的具体转录本的不同，m6A 修饰的相关组分既可表现出致癌功能，亦可发挥抑癌作用。m6A 促进肿瘤发生的一个关键机制，在于通过依赖于 m6A 的“阅读蛋白”（reader protein）相互作用，来稳定致癌转录本 [Fitzsimmons, C., et al. (2019); Zeng, C., et al. (2023)]。

FANCD2（范可尼贫血互补群 D2 蛋白）是一个典型的致癌基因实例，其表达水平受到 m6A 修饰的调控。FANCD2 主要参与 DNA 损伤修复及复制应激响应过程；当细胞面临基因毒性应激时，FANCD2 的过表达能够促进癌细胞的存活 [Xin, Y., et al. (2025)]。近期研究表明，限制蛋氨酸摄入可通过降低 METTL3 的表达水平，进而减少 FANCD2 mRNA 的 m6A 修饰，从而诱导胃癌细胞发生铁死亡 [Xin, Y., et al. (2025)]。在蛋氨酸供应充足的正常条件下，由 METTL3 介导的 FANCD2 mRNA m6A 修饰能够增强该 mRNA 的稳定性及其翻译效率，进而提升 FANCD2 蛋白的表达水平，从而赋予癌细胞抵抗铁死亡的能力 [Xin, Y., et al. (2025)]。然而，限制蛋氨酸摄入会因降低 S-腺苷蛋氨酸（SAM）的可用性而破坏这一保护机制，导致 METTL3 活性及 FANCD2 表达水平下降，最终使胃癌细胞对铁死亡变得更为敏感 [Xin, Y., et al. (2025)]。

SLC7A11（溶质载体家族 7 成员 11），亦被称为 xCT，是另一个受到 m6A 修饰调控的关键致癌转录本。SLC7A11 编码胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统（system xc-）的轻链亚基；该转运系统负责摄取胱氨酸以供谷胱甘肽合成之需，从而保护细胞免受氧化应激及铁死亡的损伤 [Xu, L., et al. (2025)]。多项研究已证实，由 METTL3 介导的 SLC7A11 mRNA m6A 修饰，可通过被 IGF2BP2 识别来增强其稳定性，进而导致癌细胞中 SLC7A11 表达上调并增强其对铁死亡的抵抗力 [Xu, L., et al. (2025), Chen, X., et al. (2023)]。这一机制在处于高氧化应激状态的癌症中尤为重要，在此类癌症中，SLC7A11 的上调为癌细胞提供了生存优势 [Chen, X., et al. (2023)]。

有趣的是，m6A-SLC7A11 轴的作用并非仅限于癌症，它在自身免疫性疾病中同样发挥作用。在类风湿性关节炎中，滑膜成纤维细胞表现出 METTL3 表达升高以及 SLC7A11 mRNA m6A 修饰水平增加，从而导致 IGF2BP2 介导的 mRNA 稳定性增强和 SLC7A11 表达上调 [Xu, L., et al. (2025)]。这种上调的 SLC7A11 表达赋予了滑膜成纤维细胞对铁死亡的抵抗力，进而助长了其呈现出肿瘤样增殖和侵袭性表型，而正是这种表型驱动了类风湿性关节炎中的关节破坏进程 [Xu, L., et al. (2025)]。这些发现揭示了相似的 m6A 介导机制如何在不同的疾病背景下发挥作用，同时也提示了针对该通路开发治疗策略的潜在可行性。

3.2 铁死亡的调控与肿瘤进展

铁死亡（Ferroptosis）是一种以脂质过氧化为特征的铁依赖性调节性细胞死亡形式；作为癌症生物学中的一个关键机制，m6A 修饰在调节细胞对铁死亡的敏感性方面发挥着核心作用 [Chen, X., et al. (2023), Xin, Y., et al. (2025)]。m6A 修饰与铁死亡之间的关系呈现出双向且复杂的特征，涉及对多种铁死亡相关基因及通路的调控 [Chen, X., et al. (2023)]。

如前文所述，SLC7A11 mRNA 的 m6A 修饰是癌细胞获得铁死亡抵抗力的关键机制之一。然而，m6A 修饰同时也对铁死亡调控体系中的其他组分进行着调节。例如，m6A修饰能够影响GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）的表达；GPX4是一种核心酶，通过还原脂质氢过氧化物来保护细胞免受铁死亡的侵害 [Chen, X., et al. (2023)]。此外，m6A修饰还调控着铁代谢相关基因的表达，其中包括转铁蛋白受体（TFRC）和铁蛋白；这些基因控制着细胞内的铁水平，从而影响细胞对铁死亡的易感性 [Chen, X., et al. (2023)]。

m6A修饰与铁死亡之间相互作用所蕴含的治疗学意义十分重大。在癌细胞中诱导铁死亡被视为一种极具前景的治疗策略，对于那些对传统诱导凋亡疗法产生耐药性的癌症而言，这一点尤为突出 [Chen, X., et al. (2023)]。通过靶向m6A修饰机制来调节细胞对铁死亡的易感性，为癌症治疗提供了一种全新的途径。例如，抑制METTL3或IGF2BP蛋白能够降低SLC7A11的表达水平，从而增强癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性 [Xin, Y., et al. (2025)]。反之，在某些特定的情境下，促进那些具有促铁死亡功能的转录本发生m6A修饰，则能够增强铁死亡效应并抑制肿瘤的生长 [Chen, X. et al.  (2023)]。

胃癌中的“蛋氨酸限制-METTL3-FANCD2”轴提供了一个具有临床相关性的实例，展示了饮食干预如何调节依赖于 m6A 修饰的铁死亡调控过程。蛋氨酸限制会降低 SAM（S-腺苷甲硫氨酸）的可用性，进而导致 METTL3 活性下降，并减少 FANCD2 mRNA 上的 m6A 修饰 [Xin, Y. et al. (2025)]。由此导致的 FANCD2 表达降低会削弱 DNA 损伤修复能力，并增强胃癌细胞对铁死亡的敏感性——尤其是在联合使用铁死亡诱导剂或能够产生氧化应激的化疗药物时 [Xin, Y. et al. (2025)]。这一机制提示，蛋氨酸限制有望作为一种辅助疗法，用于增强以诱导铁死亡为目的的癌症治疗方案的疗效 [Xin, Y. et al.  (2025)]。

3.3 转移与肿瘤微环境

除了调节癌细胞固有的生物学特性（如增殖能力和对铁死亡的耐受性）之外，m6A 修饰还会影响癌症的转移过程及肿瘤微环境；而这两者正是决定癌症进展及患者预后的关键因素 [Shen, H. et al.  (2023); Zeng, C. et al.  (2023)]。m6A 修饰能够影响转移级联反应中的多个环节，包括上皮-间充质转化（EMT）、侵袭、迁移以及在远端器官的定植 [Hong, K. (2022); Shen, H. et al.  (2023)]。

m6A 修饰通过多种机制来调控 EMT——这一在癌症转移过程中至关重要的生物学过程。由 METTL3 介导的 m6A 修饰能够增强某些 EMT 诱导性转录因子（如 SNAIL 和 ZEB1）的翻译，从而促进癌细胞获得间充质表型特征及侵袭能力 [Hong, K. (2022)]。反之，m6A 修饰亦可通过 YTHDF2 介导的降解途径，加速上皮标志物（如 E-cadherin）的衰减，从而进一步促进 EMT 的发生 [Shen, H. et al. (2023)]。在特定的癌症病理背景下，上述两种截然相反的效应之间所达成的动态平衡，最终决定了 m6A 修饰对 EMT 过程所产生的综合性影响 [Hong, K. (2022)]。肿瘤微环境由免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质组成，在癌症进展中发挥着至关重要的作用；而m6A修饰则影响着这一复杂生态系统中的多个组分 [Chen, S., et al. (2025), Zheng, Z., et al. (2022)]。在肿瘤相关巨噬细胞中，m6A修饰调控着细胞因子和趋化因子的表达，进而塑造了免疫微环境 [Chen, S., et al. (2025)]。例如，巨噬细胞中由METTL3介导的m6A修饰能够促进M2型极化——这是一种支持肿瘤生长和转移的免疫抑制表型 [Chen, S., et al. (2025)]。此外，癌细胞中的m6A修饰还能调控PD-L1等免疫检查点分子的表达，从而调节抗肿瘤免疫应答 [Li, X., et al. (2022)]。

血管生成——即形成向肿瘤供应营养物质和氧气的新血管的过程——同样受到m6A修饰的调控。由METTL3介导的m6A修饰能够增强VEGFA（血管内皮生长因子A）等促血管生成因子的mRNA稳定性及其翻译效率，从而促进肿瘤血管生成并助推转移扩散 [Fan, H., et al. (2026)]。在肝细胞​​癌中，依赖于METTL3的m6A修饰作用于SERPINE1和VEGFA的mRNA，介导了由亚致死性热应激诱导的血管生成；这一现象生动地展示了m6A修饰如何将环境应激信号与血管生成应答相整合 [Fan, H., et al. (2026)]。

细胞外基质（ECM）和机械转导通路在癌症发生发展过程中，也与m6A修饰存在相互作用。近期研究揭示，在胰腺癌中，m6A修饰与YAP1（Yes相关蛋白1）介导的机械转导通路相互协作，共同调控着“机械记忆”效应及细胞外基质的重塑过程 [Chen, Y., et al. (2026)]。m6A修饰与机械转导通路之间的这种相互作用，突显了转录组表观修饰调控与肿瘤微环境物理特性之间的紧密耦合，从而为理解并靶向干预癌症进展开辟了新的研究途径 [Chen, Y., et al. (2026)]。

4. 神经退行性疾病中的 m6A 修饰

4.1 阿尔茨海默病：Tau 病理改变与认知衰退

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其特征在于进行性认知衰退、淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块的积聚，以及由过度磷酸化 Tau 蛋白构成的神经原纤维缠结 [Shafik, A. M., et al. (2021)]。越来越多的证据表明，m6A 修饰通过多种机制在 AD 的发病机制中发挥着关键作用，这些机制包括调节 Tau 蛋白的表达、调控神经炎症以及控制突触功能 [Pan, Y., et al. (2024), Ni, W., et al. (2023)]。

近期研究揭示，AD 患者脑内的 m6A 修饰处于失调状态，在 mRNA 和非编码 RNA 中均观察到了 m6A 水平的改变 [Xiong, X., et al. (2025)]。值得注意的是，AD 脑内 METTL3 的表达水平升高，从而导致参与 AD 发病机制的特定转录本的 m6A 修饰水平增加 [Jiang, L., et al. 2025]。研究表明，通过靶向 METTL3 来抑制 m6A 的累积，能够减轻 AD 小鼠模型中的 Tau 病理改变及认知衰退，这提示过度的 m6A 修饰会加速疾病的进展 [Jiang, L., et al. 2025]。其作用机制在于：METTL3 介导的 m6A 修饰增强了 Tau mRNA 的稳定性和翻译效率，进而导致 Tau 蛋白水平升高，并随后引发 Tau 蛋白的过度磷酸化与聚集 [Jiang, L., et al. 2025]。

YTHDF 家族的“阅读蛋白”（reader proteins）在塑造 AD 脑内的基因表达特征方面发挥着核心作用。一项全面的机器学习分析显示，在预测 AD 脑转录组特征方面，YTHDF 蛋白是最具影响力的预测因子之一 [Tasaki, S., et al. (2024)]。AD 脑内 YTHDF 蛋白的表达水平下调；而在由诱导性多能干细胞（iPSC）分化而来的神经细胞中敲除 YTHDF 基因，能够重现 AD 基因表达特征中的关键要素 [Tasaki, S., et al. (2024)]。这一发现提示，YTHDF 介导的调控作用的缺失，是导致 AD 患者脑内转录水平失调的重要成因之一 [Tasaki, S., et al. (2024)]。从机制上看，YTHDF 蛋白通过依赖 m6A 和不依赖 m6A 的双重途径来影响 AD 相关基因的表达，这突显了其调控功能的复杂性 [Tasaki, S., et al. (2024)]。

一项特别引人注目的发现涉及 m6A 修饰在调节 AD 患者启动子反义 RNA（paRNAs）方面所发挥的作用。许多 paRNAs 表现出细胞类型特异性的表达模式，且其表达水平在 AD 状态下发生改变；其中包括 MAPT-paRNA，该 RNA 产生于编码 tau 蛋白的 MAPT 基因的邻近区域 [Xiong, X., et al. (2025)]。MAPT-paRNA 在神经元中呈高表达状态，且其表达受到 m6A 修饰的正向调控 [Xiong, X., et al. (2025)]。有趣的是，MAPT-paRNA 并不直接影响 MAPT mRNA 的水平，而是通过跨染色体互作，促进数百种神经元及突触相关基因的表达，并保护神经元免受兴奋性毒性的损伤 [Xiong, X., et al. (2025)]。这一机制阐明了非编码 RNA 的 m6A 修饰如何通过复杂的三维基因组互作，间接影响 AD 状态下神经元的功能与存活 [Xiong, X., et al. (2025)]。

此外，m6A 修饰在 AD 进程中也参与调节小胶质细胞的功能。N6-甲基腺苷（m6A）RNA 修饰能够调节 APP/PS1 小鼠（一种广泛应用的 AD 模型）体内小胶质细胞的吞噬功能 [Lin, Y., et al. (2025)]。小胶质细胞内 m6A 修饰的异常改变会削弱其清除 β-淀粉样蛋白斑块及细胞碎屑的能力，进而加剧神经炎症与神经退行性病变 [Lin, Y., et al. (2025)]。此外，m6A 修饰还会影响小胶质细胞内炎症细胞因子的表达，从而进一步调节 AD 患者脑内的神经炎症微环境 [Pan, Y., et al. (2024)]。

m6A 修饰在衰老及 AD 疾病进展过程中的时序动态变化亦具有重要意义。在神经发育与衰老的不同阶段，m6A 修饰呈现出截然不同的模式；研究发现，无论是在小鼠还是人类体内，随着年龄的增长，m6A 修饰位点的数量均呈现出显著增加的趋势 [Shafik, A. M., et al. (2021)]。在衰老过程中，差异性m6A位点主要富集于影响衰老相关通路的基因的交替非翻译区（UTR）中，且与mRNA表达水平的降低呈正相关 [Shafik, A. M., et al. (2021)]。在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，许多AD相关转录本表现出m6A甲基化水平降低的现象，且这种降低与蛋白质水平的下降相吻合；这提示，特定转录本上m6A修饰的缺失可能参与了AD的发病机制 [Shafik, A. M., et al. (2021)]。

4.2 帕金森病：突触核蛋白病与多巴胺能神经退行性变

帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，其主要特征包括黑质区域多巴胺能神经元的进行性丧失、α-突触核蛋白聚合物（即路易小体）的异常积聚，以及震颤、肌强直和运动迟缓等运动症状 [Zhou, Y., et al. (2023)]。近期研究揭示了m6A修饰在PD发病机制中发挥着重要作用，尤其是在调节 α-突触核蛋白表达和多巴胺能神经元存活中发挥作用 [He, M., et al. (2023); Zhou, Y., et al. (2023)]。

METTL14 作为 m6A 甲基转移酶复合物的核心组分，在帕金森病（PD）患者脑组织中表达水平降低，并负责调节 α-突触核蛋白（SNCA）mRNA 的 m6A 修饰 [He, M., et al. (2023)]。METTL14 表达下调会导致 SNCA mRNA 的 m6A 修饰减少；然而，这种减少却会通过改变 mRNA 的稳定性或翻译过程，反常地导致 α-突触核蛋白水平升高 [He, M., et al. (2023)]。这一发现提示，对 SNCA mRNA 进行恰当的 m6A 修饰对于维持适宜的 α-突触核蛋白表达水平至关重要；而一旦这种调节机制失常，便会助推帕金森病进程中 α-突触核蛋白的异常累积与聚集 [He, M., et al. (2023)]。

m6A 去甲基化酶 FTO 已被确认为帕金森病潜在的治疗靶点。通过间充质干细胞来源的外泌体递送靶向 FTO 的 siRNA，可在帕金森病模型中通过 m6A 依赖性的机制调节 ATM（共济失调-毛细血管扩张突变蛋白）mRNA，从而协同缓解多巴胺能神经元的死亡 [Geng, W., et al. (2023)]。FTO 能够去除 ATM mRNA 上的 m6A 修饰，进而影响该 mRNA 的稳定性与翻译效率，最终对 DNA 损伤应答及神经元的存活产生调控作用 [Geng, W., et al. (2023)]。抑制 FTO 的活性可增加 ATM mRNA 的 m6A 修饰水平，进而增强 ATM 蛋白的表达，并促进多巴胺能神经元的存活 [Geng, W., et al. (2023)]。这一作用机制提示，抑制 FTO 或可作为治疗帕金森病的一种有效策略；事实上，FTO 抑制剂在帕金森病的临床前动物模型中已展现出良好的治疗前景 [Geng, W., et al. (2023)]。

近期研究亦揭示，在突触核蛋白病（synucleinopathy）的病理背景下，m6A 修饰对突触功能具有显著影响。作为一种表转录组学修饰，m6A RNA 修饰在机体衰老进程以及突触核蛋白病的动物模型中，均对突触功能发挥着重要的调节作用 [Chopra, N., et al. (2024)]。 m6A修饰调控突触蛋白的表达并影响突触可塑性，而突触可塑性在帕金森病（PD）中表现为受损状态 [Chopra, N., et al. (2024)]。在PD患者脑内，m6A修饰的失调会导致突触功能障碍；这种功能障碍往往先于神经元死亡发生，且与运动症状的出现密切相关 [Zhou, Y., et al. (2023)]。

m6A修饰在PD中的潜在作用远不止于对α-突触核蛋白的调控，还涵盖了对神经炎症、线粒体功能以及氧化应激反应的调节。m6A修饰能够调控小胶质细胞和星形胶质细胞中炎症细胞因子的表达，进而影响PD患者脑内的神经炎症微环境 [Zhou, Y., et al. (2023)]。此外，m6A修饰还会影响线粒体基因及氧化应激反应相关基因的表达，而这些基因对于多巴胺能神经元的存活至关重要 [Zhou, Y., et al. (2023)]。上述研究发现表明，m6A修饰整合了PD发病过程中的多种病理机制，使其成为一个极具吸引力的治疗靶点 [Song, T., et al. (2024)]。

4.3 肌萎缩侧索硬化症：运动神经元的变性

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种快速进展且致死性的神经退行性疾病，其病理特征在于大脑和脊髓中运动神经元的选择性变性，最终导致肌肉无力、瘫痪乃至呼吸衰竭 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。尽管大多数ALS病例属于散发性，且病因尚不明确，但约有10%的病例属于家族性，且已明确发现涉及 *SOD1*、*C9orf72*、*FUS* 和 *TDP-43* 等基因的遗传突变 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。近期研究揭示，m6A修饰在ALS的发病机制中发挥着核心作用，直接影响着运动神经元的稳态维持与存活 [Yen, Y. P., et al. (2025), Timoteo, A. R., et al. (2023)]。

一项具有突破性的研究证实，运动神经元内的m6A修饰谱系（m6A repertoire）主导着神经元的稳态维持；此外，抑制FTO蛋白的活性能够有效缓解ALS的临床症状 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。在小鼠运动神经元中进行 Mettl14 的条件性敲除，几乎重现了肌萎缩侧索硬化症（ALS）的全部疾病特征，包括运动神经元变性、肌肉去神经支配以及运动功能障碍 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。从机制上看，广泛存在的 m6A 低甲基化现象触发了与 ALS 相关的高风险基因表达失调，并导致运动神经元中染色质可及性出现意想不到的降低 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。这表明，适宜的 m6A 修饰对于维持运动神经元特异性的基因表达程序及染色质景观至关重要 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。

值得注意的是，在源自家族性及散发性 ALS 患者的诱导多能干细胞衍生运动神经元（iPSC-MNs）中，均观察到了 m6A 水平降低的现象；这提示我们，无论遗传背景如何，m6A 调控失常均是 ALS 的一个普遍特征 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。通过小分子 FTO 抑制剂或基因疗法来恢复 m6A 的动态平衡，能够显著保护 ALS iPSC-MNs 及小鼠模型中的运动神经元免受变性损伤，并有效缓解其运动功能障碍 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。这些研究结果表明，旨在恢复正常m6A修饰的治疗策略，对于家族性及散发性肌萎缩侧索硬化症（ALS）均可能有效 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。

m6A修饰与ALS相关RNA结合蛋白（尤其是FUS和TDP-43）之间的关系同样至关重要。FUS和TDP-43均为RNA结合蛋白，负责调控RNA代谢，并在ALS病理过程中形成病理性聚集体 [Timoteo, A. R., et al. (2023)]。近期研究显示，降低m6A水平可缓解FUS相关的ALS颗粒病变，这提示过度的m6A修饰可能促进病理性蛋白聚集 [Timoteo, A. R., et al. (2023)]。其作用机制在于：m6A修饰会影响RNA-蛋白复合物的相分离特性，进而调控应激颗粒及病理性聚集体的形成与动态变化 [Timoteo, A. R., et al. (2023)]。这一发现提示，调控m6A水平或能影响ALS病理进程中的蛋白聚集现象；尽管具体的调控方向（即上调或下调m6A水平）可能需视特定的ALS亚型及病理背景而定 [Song, T., et al. (2024)]。

4.4 亨廷顿病：聚集体生物学与转录失调

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其病因在于亨廷顿蛋白基因（HTT）中CAG重复序列的异常扩增，从而导致亨廷顿蛋白内部形成延长的多谷氨酰胺序列 [Pupak, K., et al. (2022)]。变异型亨廷顿蛋白会形成聚集体，进而引发广泛的转录失调、突触功能障碍以及选择性神经元死亡——尤以纹状体和皮层区域受损最为显著 [Nguyen, T. P., et al. (2025)]。近期研究揭示了m6A修饰在HD发病机制中扮演着重要角色，特别是在调控变异型亨廷顿蛋白的表达及聚集体形成方面 [Pupak, K., et al. (2024), Pupak, K., et al. (2024)]。

m6A RNA甲基化水平的异常改变会导致HD小鼠出现海马依赖性记忆功能障碍，这提示m6A修饰的失调确实会对HD患者的认知功能产生影响 [Pupak, K., et al. (2024)]。具体而言，突变型亨廷顿蛋白RNA的m6A修饰促进了致病性亨廷顿蛋白转录本的生物合成 [Pupak, K., et al. (2024)]。其机制在于，m6A修饰增强了突变型HTT mRNA的稳定性和翻译效率，从而导致突变型亨廷顿蛋白产量增加，并继而引发蛋白聚集体的形成 [Pupak, K., et al. (2024)]。这提示我们，降低突变型HTT mRNA的m6A修饰水平，可能成为一种有效的治疗策略，用于降低突变型亨廷顿蛋白的含量并缓解HD（亨廷顿病）的病理进程 [Pupak, K., et al. (2024)]。

异常剪接是HD发病机制中的另一个重要环节，而m6A修饰已被证实参与了这一过程。在HD患者体内，异常剪接现象往往伴随着TDP-43活性的紊乱以及m6A RNA修饰模式的改变 [Nguyen, T. P., et al. (2025)]。TDP-43是一种参与剪接调控的RNA结合蛋白；在HD病理状态下，其细胞内定位及功能均发生异常，且这种异常变化与m6A修饰模式的改变密切相关 [Nguyen, T. P., et al. (2025)]。m6A修饰与TDP-43功能之间的相互作用，会影响多种基因的剪接过程——这些基因往往在神经元功能与存活中发挥关键作用——从而助推了HD特有的转录调控紊乱病理特征的形成 [Nguyen, T. P., et al. (2025)]。

与健康人脑相比，HD患者脑组织中的m6A修饰图谱呈现出显著的异常变化。在HD病理状态下，特定的一类转录本（涉及突触功能、神经递质信号传导以及细胞应激反应等关键生理过程）其m6A修饰水平发生了显著改变 [Pupak, K., et al. (2022)]。这些m6A修饰的变化与相应蛋白表达水平的异常波动呈正相关，这有力地表明：m6A修饰调控的紊乱正是导致HD分子病理学改变的重要成因之一 [Pupak, K., et al. (2022)]。深入解析HD发病机制中这些依赖于m6A修饰的关键环节，有望为这一目前尚无治愈手段的顽疾揭示出全新的治疗靶点 [Song, T., et al. (2024)]。

5. 免疫性疾病中的 m6A 修饰

5.1 类风湿性关节炎：免疫细胞极化与滑膜炎症

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征在于持续性的滑膜炎症、免疫细胞浸润以及进行性的关节破坏 [Xu, L., et al. (2025)]。RA 的发病机制涉及免疫应答的失调，包括 T 细胞和巨噬细胞的异常活化、细胞因子的过量产生以及滑膜成纤维细胞的增殖 [Huang, X., et al. (2023)]。近期研究揭示，m6A 修饰通过调控免疫细胞极化、细胞因子信号传导以及滑膜成纤维细胞的功能，在 RA 的发病机制中发挥着关键作用 [Tang, Y., et al. (2021), Chen, Y., et al. (2024)]。

巨噬细胞极化是 RA 发病机制中的一个关键环节：其中 M1 型促炎巨噬细胞促进炎症反应，而 M2 型抗炎巨噬细胞则有助于炎症的消退 [Gong, J., et al. (2026)]。m6A 修饰通过多种机制调控 RA 中的巨噬细胞极化。由 METTL3 介导的 m6A 修饰能够促进 pri-miR-221 的成熟，进而调控 RA 中的巨噬细胞 M1/M2 极化及免疫炎症反应 [Gong, J., et al. (2026)]。其具体机制在于，METTL3 在 pri-miR-221 上添加 m6A 修饰，从而增强其向成熟 miR-221 的加工转化，进而调控参与巨噬细胞极化的相关基因的表达 [Gong, J., et al. (2026)]。此外，在银屑病等相关的炎症性疾病中，由 METTL3/ALKBH5 介导的 m6A 修饰可通过 SLC15A3-TASL-IRF5 信号轴驱动巨噬细胞向 M1 型极化；这一发现提示，类似的机制可能同样作用于 RA 的发病过程中 [Huang, Y., et al. (2025)]。

多项研究已对 m6A 去甲基化酶 ALKBH5 在 RA 中的作用进行了探讨。研究发现，中性粒细胞中 ALKBH5 水平的降低与 RA 的疾病活动度呈正相关，且 ALKBH5 能够对中性粒细胞的自噬过程进行调控 [Luo, Y., et al. (2025)]。 ALKBH5 能够去除中性粒细胞中特定转录本上的 m6A 修饰，从而影响这些转录本的稳定性和翻译过程，进而调控中性粒细胞的功能与存活 [Luo, Y., et al. (2025)]。此外，ALKBH5 还可通过 m6A 去甲基化作用调节 miR-181b-5p 的成熟过程，从而调控类风湿性关节炎（RA）成纤维细胞样滑膜细胞的凋亡 [Wang, X., et al. (2025)]。这些研究发现表明，ALKBH5 在 RA 的发病机制中扮演着复杂且多重的作用，其影响范围涵盖了多种细胞类型及生物学过程 [Chen, Y., et al. (2024)]。

滑膜成纤维细胞是构成滑膜内层的细胞，在 RA 病理状态下常表现出过度增殖的特征；这类细胞的生物学行为同样受到 m6A 修饰的调控。正如前文所述，METTL3 可通过一种依赖于“m6A-IGF2BP2”的分子机制，增强 SLC7A11 mRNA 的稳定性，从而提升 RA 滑膜成纤维细胞对铁死亡（ferroptosis）的抵抗能力 [Xu, L., et al. (2025)]。这种增强的铁死亡抵抗能力，正是导致 RA 滑膜成纤维细胞呈现出“肿瘤样”增殖表型的重要成因，进而加剧了滑膜增生及关节结构的破坏 [Xu, L., et al. (2025)]。因此，若能针对这一“m6A-SLC7A11”分子轴进行靶向干预，有望有效抑制滑膜成纤维细胞的过度增殖，从而缓解 RA 的病理进程 [Xu, L., et al. (2025)]。

中性粒细胞胞外诱捕网（NET）的形成——亦称“NETosis”——是 RA 发病机制中的另一个关键环节，而 m6A 修饰已被证实参与了对这一过程的调控。具体而言，“ALKBH5-m6A-LINC00968”分子轴在 RA 病理状态下，对由氧化应激所驱动的 NETosis 过程发挥着重要的调节作用 [Sun, Y., et al. (2025)]。ALKBH5 能够去除长链非编码 RNA（lncRNA）LINC00968 上的 m6A 修饰，进而影响该 lncRNA 的稳定性与功能；这一系列分子事件最终实现了对中性粒细胞内氧化应激反应及 NET 形成过程的有效调控 [Sun, Y., et al. (2025)]。值得关注的是，通过应用诸如“新风胶囊”（Xinfeng Capsule）之类的中医药复方制剂对上述分子通路进行干预，已在 RA 的临床前动物模型研究中展现出了良好的治疗前景 [Sun, Y., et al. (2025)]。细胞因子信号传导在类风湿性关节炎（RA）的发病机制中居于核心地位，而m6A修饰则调控着多种细胞因子的表达与功能。RNA结合蛋白YTHDF2通过降低IL-6R（白介素-6受体）mRNA的稳定性，从而抑制RA中的滑膜成纤维细胞炎症及骨损伤[Zhang, L., et al. (2025)]。YTHDF2能够识别经m6A修饰的IL-6R mRNA并促进其降解，进而减弱IL-6信号传导及炎症反应[Zhang, L., et al. (2025)]。这一机制提示，增强YTHDF2的功能或促进IL-6R mRNA的m6A修饰，有望成为治疗RA的有效策略[Zhang, L., et al. (2025)]。

5.2 系统性红斑狼疮：Th17细胞失调与自身抗体产生

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身性自身免疫病，其特征在于免疫耐受丧失、针对核抗原的自身抗体产生、免疫复合物沉积以及多器官炎症[Zhang, Y., et al. (2025)]。SLE的发病机制涉及T细胞和B细胞应答的失调，其中Th17细胞及其标志性细胞因子IL-17A在驱动炎症反应及组织损伤方面发挥着尤为关键的作用[Jiang, X., et al. (2025)]。近期研究揭示m6A修饰调控着SLE（系统性红斑狼疮）发病机制的多个方面，包括Th17细胞分化、细胞因子产生以及免疫细胞功能 [Tang, Y., et al. (2021), Paramasivam, A., et al. (2020)]。

其中一个关键机制涉及ALKBH3-AS1-YTHDF2-SMAD3轴在调控SLE中Th17细胞分化方面的作用。ALKBH3-AS1作为一种长链非编码RNA（lncRNA），通过YTHDF2促进SMAD3的稳定化，从而揭示了SLE中Th17细胞失调的一条致病通路 [Zhang, Y., et al. (2025)]。这一机制错综复杂：在与髓源性抑制细胞（MDSCs）共培养的Th17细胞中，ALKBH3-AS1的表达受到抑制，而MDSCs恰恰具有促进Th17细胞分化的作用 [Zhang, Y., et al. (2025)]。ALKBH3-AS1水平的降低会导致m6A修饰模式发生改变，进而影响YTHDF2介导的对SMAD3 mRNA的调控 [Zhang, Y., et al. (2025)]。SMAD3是TGF-β信号通路的关键组分，该通路负责调控Th17细胞的分化；而由于m6A修饰失调所导致的SMAD3表达改变，正是促成SLE患者体内Th17细胞过度生成的重要因素 [Zhang, Y., et al. (2025)]。

在临床上，SLE患者外周血单核细胞中ALKBH3-AS1水平的降低，与疾病的严重程度以及Th17细胞的百分比呈负相关 [Zhang, Y., et al. (2025)]。体外实验显示，过表达ALKBH3-AS1能够抑制TGF-β/SMAD信号通路并阻断Th17细胞的分化；而敲低ALKBH3-AS1则会产生截然相反的效果 [Zhang, Y., et al. (2025)]。在体内实验中，通过调控Alkbh3os1（即ALKBH3-AS1在小鼠体内的同源基因）的表达，不仅能够改变Th17细胞的数量，还能显著缓解小鼠模型中的类狼疮样疾病症状 [Zhang, Y., et al. (2025)]。上述研究结果提示，针对ALKBH3-AS1-m6A-SMAD3轴进行靶向干预，有望成为治疗SLE的一种有效策略 [Zhang, Y., et al. (2025)]。

T辅助细胞中的m6A修饰更广泛地调控着包括系统性红斑狼疮（SLE）在内的自身免疫性疾病的发病机制。m6A修饰通过调控多种信号通路，进而影响T细胞的分化、活化及细胞因子的产生 [Jiang, X., et al. (2025)]。在SLE中，T细胞内m6A修饰模式的改变导致了不同T辅助细胞亚群之间的失衡，具体表现为Th17细胞增加而调节性T细胞减少 [Jiang, X., et al. (2025)]。这种失衡状态驱动了SLE特有的慢性炎症反应及自身抗体的产生 [Tang, Y., et al. (2021)]。

除T细胞外，m6A修饰在SLE中亦影响B细胞的功能。B细胞主要负责自身抗体的产生，而m6A修饰则调控着B细胞的活化、分化及抗体分泌过程 [Paramasivam, A., et al. (2020)]。SLE患者B细胞中m6A修饰的异常改变，会影响参与B细胞受体信号传导及抗体产生相关基因的表达；这种异常表达进一步导致自身抗体的过量产生，从而驱动SLE病程中免疫复合物的形成及组织损伤的发生 [Paramasivam, A., et al. (2020)]。

m6A修饰在SLE治疗领域具有重要的临床应用前景。基于表观遗传学的m6A甲基化修饰，有望成为治疗包括SLE在内的自身免疫性疾病的一种极具潜力的治疗策略 [Huang, X., et al. (2023)]。通过靶向METTL3、ALKBH5或YTHDF蛋白等m6A修饰相关核心组分，有望调节免疫细胞功能及细胞因子的产生，从而潜在地缓解SLE的病理进程 [Huang, X., et al. (2023)]。此外，通过调节ALKBH3-AS1等受m6A修饰调控的长链非编码RNA（lncRNA）的表达或功能，亦可为SLE的治疗提供新的替代性策略 [Zhang, Y., et al. (2025)]。

5.3 银屑病：细胞因子信号传导与血管生成

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其主要特征包括角质形成细胞的过度增殖、免疫细胞浸润以及血管生成异常，临床表现为皮肤表面出现隆起且覆有鳞屑的斑块 [Huang, Y., et al. (2025)]。银屑病的病理机制涉及角质形成细胞与免疫细胞之间相互作用的失调，其中Th17细胞、IL-17、IL-23和TNF-α在驱动炎症反应及角质形成细胞增殖过程中发挥着关键作用 [Huang, Y., et al. (2025)]。近期研究揭示，m6A修饰调控着银屑病发病机制的多个层面，包括免疫细胞极化、细胞因子信号传导以及血管生成 [Chen, Y., et al. (2024), Zhang, X., et al. (2025)]。

研究已证实，作为一种m6A去甲基化酶，ALKBH5可通过促进血管生成来加剧小鼠体内的银屑病样皮炎 [Zhang, X., et al. (2025)]。其作用机制在于：ALKBH5能够去除编码促血管生成因子的转录本上的m6A修饰，从而增强这些转录本的稳定性及翻译效率 [Zhang, X., et al. (2025)]。这些促血管生成因子的表达上调，会促进银屑病皮损区域新血管的形成，进而为炎症反应及角质形成细胞的过度增殖提供支持 [Zhang, X., et al. (2025)]。在小鼠模型中，抑制ALKBH5能够减少血管生成并缓解银屑病样皮炎，这提示ALKBH5有望成为治疗银屑病的潜在靶点 [Zhang, X., et al. (2025)]。

在银屑病中巨噬细胞极化亦发挥着重要作用，而m6A修饰调控着这一过程。在银屑病中，由METTL3/ALKBH5介导的m6A修饰通过SLC15A3-TASL-IRF5信号轴，驱动巨噬细胞向M1型极化 [Huang, Y., et al. (2025)]。其作用机制涉及SLC15A3 mRNA的m6A修饰；SLC15A3编码一种肽转运蛋白，其mRNA的m6A修饰会影响该mRNA的稳定性和翻译过程 [Huang, Y., et al. (2025)]。SLC15A3表达水平的改变会影响TASL-IRF5信号通路，进而调控巨噬细胞向M1型促炎表型极化 [Huang, Y., et al. (2025)]。M1型巨噬细胞会产生IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子，从而驱动银屑病炎症的发生与发展 [Huang, Y., et al. (2025)]。因此，通过调控m6A修饰来引导巨噬细胞向M2型抗炎表型极化，有望成为治疗银屑病的一种有效策略 [Chen, Y., et al. (2024)]。

m6A修饰在银屑病中的作用不仅局限于巨噬细胞，还延伸至角质形成细胞——即该疾病中受累最主要的细胞类型。m6A修饰能够调控角质形成细胞的增殖、分化以及细胞因子的产生 [Chen, Y., et al. (2024)]。在银屑病患者的角质形成细胞中，异常的m6A修饰模式会影响一系列基因的表达，这些基因涉及细胞周期调控、炎症信号传导以及抗菌肽的合成 [Huang, Y., et al. (2025)]。上述改变共同促成了银屑病角质形成细胞所呈现出的过度增殖和炎症表型 [Zhang, X., et al. (2025)]。

关于m6A修饰在包括银屑病在内的各类免疫性疾病中所具有的广泛意义，目前已有大量文献进行了详尽综述。深入探究m6A修饰对免疫性疾病的影响，揭示了其通过调控免疫细胞分化、细胞因子信号传导以及炎症反应等机制发挥作用 [Chen, Y., et al. (2024)]。这一领域具有重大的治疗学意义，因为针对m6A修饰相关调控机制进行干预，有望同时调节免疫性疾病发病机制中的多个关键环节 [Chen, Y., et al. (2024)]。具体针对银屑病而言，以 ALKBH5 为靶点以抑制血管生成，或通过调控 METTL3 来影响巨噬细胞极化的策略，均代表了极具前景的治疗途径 [Zhang, X., et al. (2025)]。

6. 蛋氨酸限制与 m6A 修饰

6.1 生化机制：蛋氨酸-SAM 循环

细胞代谢与表转录组调控之间的联系已成为一个引人入胜的研究领域，其中蛋氨酸-S-腺苷蛋氨酸（SAM）循环代表了膳食营养素与 m6A 修饰之间的一条关键生化纽带 [Ramalingam, H., et al. (2021), Jin, S., et al. (2024)]。蛋氨酸是一种必需氨基酸，它是 SAM 的前体；而 SAM 则是众多细胞甲基化反应（包括 RNA 的 m6A 甲基化）中通用的甲基供体 [Ramalingam, H., et al. (2021), Li, X., et al. (2022)]。

蛋氨酸-SAM 循环通过一系列酶促反应得以运作。首先，蛋氨酸在蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）的作用下转化为 SAM，此过程需消耗 ATP [Jin, S., et al. (2024)]。随后，SAM 作为甲基供体提供给甲基转移酶（包括 METTL3/METTL14），这些酶负责催化 RNA 的 m6A 修饰 [Ramalingam, H., et al. (2021)]。在捐献出甲基基团后，SAM 转化为 S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），后者随后水解为同型半胱氨酸 [Jin, S., et al. (2024)]。同型半胱氨酸可通过两种途径重新甲基化以再生蛋氨酸：一是通过蛋氨酸合成酶催化（利用叶酸衍生的甲基基团），二是通过甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶催化（利用甜菜碱衍生的甲基基团）；此外，同型半胱氨酸也可通过转硫途径转化为半胱氨酸 [Jin, S., et al. (2024)]。

蛋氨酸的可用性直接影响 SAM 的水平，进而影响 SAM 依赖性甲基转移酶的活性——这其中也包括负责 m6A 修饰的酶类 [Ramalingam, H., et al. (2021)]。蛋氨酸限制会降低 SAM 的可用性，从而导致 RNA 的 m6A 甲基化水平下降 [Xin, Y., et al. (2025)]。这在膳食蛋氨酸摄入与表转录组调控之间建立了一条直接的机制性联系 [Li, X., et al. (2022)]。相反，补充蛋氨酸或摄入高蛋氨酸饮食会提高 SAM 水平，并能增强 m6A 修饰 [Ramalingam, H., et al. (2021)]。

蛋氨酸-SAM 循环本身的调控也受 m6A 依赖性机制的控制，从而形成了一个反馈回路。近期研究表明，二甲双胍和饮食限制通过减弱 m6A 依赖性的蛋氨酸合成酶 mRNA 稳定性维持作用，从而发挥抗衰老功效 [Zhang, Z., et al. (2025)]。蛋氨酸合成酶 mRNA 的 m6A 修饰能增强其稳定性，进而导致蛋氨酸合成酶表达增加，并促进同型半胱氨酸向蛋氨酸的再生转化 [Zhang, Z., et al. (2025)]。若降低蛋氨酸合成酶 mRNA 的 m6A 修饰水平，则会减少蛋氨酸合成酶的含量，这可能导致蛋氨酸的可用性下降，从而形成一个负反馈回路 [Zhang, Z., et al. (2025)]。

蛋氨酸循环已被确认为多种癌症中的一个关键代谢特征。在食管鳞状细胞癌中，蛋氨酸循环代表着一种关键的代谢特征，其中 NR4A2 被鉴定为一个对蛋氨酸水平产生应答的癌基因 [Jin, S., et al. (2024)]。癌细胞往往表现出异常的蛋氨酸代谢特征，即增加蛋氨酸的消耗和 SAM 的生成，以此满足其快速增殖及表观转录组重编程所需的高甲基化需求 [Jin, S., et al. (2024)]。这种代谢上的脆弱性使得癌细胞对蛋氨酸限制疗法尤为敏感 [Xin, Y., et al. (2025)]。需要指出的是，蛋氨酸限制所引发的生物学效应具有广泛性，其不仅影响m6A修饰，还涉及DNA甲基化、蛋白质甲基化及氧化还原代谢等多个层面。因此，m6A在其中所占的具体贡献仍有待进一步精细解析。

6.2 癌症治疗中的获益：胃癌中的铁死亡现象

多项临床前研究已证实了蛋氨酸限制疗法在癌症治疗中的潜在价值，尤其是在胃癌领域，相关证据明显[Xin, Y., et al. (2025), Li, X., et al. (2022)]。蛋氨酸限制通过调控由 m6A 修饰介导的 FANCD2 表达，从而促进胃癌细胞发生铁死亡；这一机制明确揭示了饮食干预、表观转录组调控与癌细胞死亡之间存在的内在联系 [Xin, Y., et al. (2025)]。

这一机制的运作涉及多个步骤。首先，蛋氨酸限制会降低 SAM 的可用性，进而导致 METTL3 酶活性下降，并减少靶转录本上的 m6A 修饰水平 [Xin, Y., et al. (2025)]。FANCD2 mRNA便是此类靶点之一；其m6A修饰水平的降低会导致FANCD2 mRNA稳定性和翻译效率下降 [Xin, Y., et al. (2025)]。FANCD2蛋白水平的降低会削弱DNA损伤修复能力，并增加细胞对氧化应激的敏感性 [Xin, Y., et al. (2025)]。在铁死亡（ferroptosis）的背景下，FANCD2表达的降低会增强胃癌细胞对铁依赖性脂质过氧化的敏感性——而脂质过氧化正是铁死亡细胞死亡的标志性特征 [Xin, Y., et al. (2025)]。

这一发现具有重大的治疗学意义。通过饮食干预即可实现蛋氨酸限制，这使其有望成为一种易于实施且具有成本效益的癌症辅助疗法 [Li, X., et al. (2022)]。在胃癌临床前模型中，蛋氨酸限制摄入便能显示出抗肿瘤效应；若将其与铁死亡诱导剂或常规化疗药物联合应用，这些效应将得到进一步增强 [Xin, Y., et al. (2025)]。将蛋氨酸限制疗法与铁死亡诱导疗法相结合，代表了一种极具前景的胃癌治疗策略 [Xin, Y., et al. (2025)]。

除胃癌之外，蛋氨酸缺乏还能通过改变免疫检查点转录本的m6A甲基化水平，从而促进抗肿瘤免疫反应 [Li, X., et al. (2022)]。其作用机制在于：蛋氨酸限制会降低PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点基因的m6A修饰水平，进而导致这些免疫调节分子的表达发生改变 [Li, X., et al. (2022)]。这种对免疫检查点表达的调控作用能够增强抗肿瘤免疫应答，从而揭示了蛋氨酸限制发挥抗癌功效的又一重要机制 [Li, X., et al. (2022)]。因此，将蛋氨酸限制疗法与免疫检查点抑制剂疗法相结合，有望进一步提升癌症免疫治疗的临床疗效 [Li, X., et al. (2022)]。

多项研究已证实蛋氨酸限制疗法对多种癌症类型具有辅助治疗效果，这充分印证了该疗法在癌症治疗领域具有广泛的适用性。目前，研究人员已在多种癌症中鉴定出一条“蛋氨酸-Mettl3-N6-甲基腺苷”信号轴，这表明上述作用机制并非仅局限于胃癌这一特定病种 [Ramalingam, H., et al. (2021)]。然而值得注意的是，在不同类型的癌症中，受m6A修饰调控且响应于蛋氨酸限制的具体转录本可能存在差异；因此，针对每一种特定的癌症类型，仍需开展详尽的研究，以明确其相关的关键靶点 [Ramalingam, H., et al. (2021)]。需要注意，蛋氨酸限制对m6A的影响可能只是其广泛代谢效应的一部分，其具体贡献仍有待进一步解析。总体而言，现有证据支持MR可通过多层机制（包括但不限于m6A修饰）影响肿瘤生物学行为。然而，这些发现主要来源于细胞及动物模型，其在人类中的可重复性与临床转化价值仍有待进一步验证。

6.3 在神经退行性疾病与自身免疫性疾病中的潜在应用

尽管蛋氨酸限制疗法在癌症治疗领域的潜在益处已得到了最为广泛且深入的研究，但蛋氨酸的体内可利用性与m6A修饰水平之间存在着明确的生化关联。这一关联提示我们，蛋氨酸限制疗法有望应用于其他各类疾病的治疗——尤其是那些m6A修饰失调在发病机制中扮演关键角色的疾病，其中包括神经退行性疾病与自身免疫性疾病 [Song, T., et al. (2024), Chen, Y., et al. (2024)]。在神经退行性疾病中——这类疾病的病理发生与过度的m6A修饰有关（例如阿尔茨海默病中METTL3水平升高及tau蛋白m6A修饰增加）——限制蛋氨酸摄入可能有助于减少病理性m6A修饰，从而延缓疾病进展 [Jiang, L., et al. 2025]。其作用机制可能在于：限制蛋氨酸摄入会降低S-腺苷蛋氨酸（SAM）的可用性，进而抑制METTL3的活性，并减少诸如tau mRNA等病理性转录本的m6A修饰 [Jiang, L., et al. 2025]。这一过程有望减少tau蛋白的生成，并减轻相关的tau蛋白病理改变 [Jiang, L., et al. 2015]。然而，目前关于这一机制在神经退行性疾病中直接发挥作用的实验证据尚显匮乏；因此，仍需开展严谨的研究，以全面评估限制蛋氨酸摄入在治疗此类疾病时的安全性与有效性 [Song, T., et al. (2024)]。

在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中——这类疾病的免疫细胞功能及细胞因子生成均受到m6A修饰的调控——限制蛋氨酸摄入有望调节机体的免疫应答，进而减轻炎症反应 [Song, T., et al. (2024)]。例如，在类风湿性关节炎中，限制蛋氨酸摄入可抑制滑膜成纤维细胞内由METTL3介导的SLC7A11 mRNA m6A修饰，从而降低SLC7A11的表达水平及细胞对铁死亡的抵抗能力，进而有望缓解滑膜增生 [Xu, L., et al. (2025)]。同样，在系统性红斑狼疮（SLE）中，限制蛋氨酸摄入可能改变T细胞内的m6A修饰模式，从而有望调节Th17细胞的分化过程，并抑制致病性的免疫应答 [Zhang, Y., et al. (2025)]。

然而，在将限制蛋氨酸摄入作为一种治疗手段应用于神经退行性疾病及自身免疫性疾病之前，仍有数个关键问题亟待解决。首先，蛋氨酸作为一种必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的原料，更是众多细胞生理过程所不可或缺的成分；若对蛋氨酸摄入进行过度限制，恐将对正常的细胞功能产生不利影响 [Jin, S., et al. (2024)]。其次，大脑具有极高的代谢需求，因此可能对营养摄入的限制表现出尤为敏感的特性 [Shafik, A. M., et al. (2021)]。第三，限制蛋氨酸摄入对免疫功能的影响错综复杂；视乎具体的免疫细胞类型及所处的生理环境而定，这种干预手段既可能产生有益的效应，亦可能引发有害的后果 [Li, X., et al. (2022)]。尽管存在上述考量，但作为一种治疗干预手段，蛋氨酸限制在神经退行性疾病和自身免疫性疾病中的应用潜力，仍值得进一步深入探究。通过针对此类疾病的动物模型开展精心设计的临床前研究，不仅能够评估蛋氨酸限制的安全性与有效性，还能确定其最佳的限制程度与持续时间 [Song, T., et al. (2024)]。此外，相关研究还可进一步探讨蛋氨酸限制所带来的益处。通过对蛋氨酸-SAM循环进行药理学调控，即可实现蛋氨酸限制，例如通过抑制MAT酶，或补充SAH以抑制甲基转移酶 [Ramalingam, H., et al. (2021)]。相比单纯的饮食限制，此类药理学手段或许能对SAM水平及m6A修饰提供更为精准的调控 [Jin, S., et al. (2024)]。然而，目前关于MR在神经退行性疾病及自身免疫疾病中的研究仍较为有限，且多停留在机制推测或早期模型阶段。其具体作用方向（保护或加重）可能依赖于疾病类型、细胞类型及代谢背景等多种因素。

7. 治疗靶向与未来展望

7.1 m6A 修饰的潜在应用

m6A修饰在多种疾病进程中发挥着作用，这使得m6A修饰机器成为极具吸引力的治疗靶点。目前，针对m6A修饰的多种治疗策略正在开发之中，其中包括针对m6A“书写者”（METTL3/METTL14）、“擦除者”（FTO/ALKBH5）和“阅读者”（YTHDF蛋白）的小分子抑制剂，以及通过饮食干预或调控上游代谢通路来调节m6A修饰的方法 [Tan, F., et al. (2021), Wei, W., et al. (2025)]。

在临床前研究中，FTO的小分子抑制剂已展现出尤为广阔的应用前景。诸如MO-I-50、甲氯芬酸（meclofenamic acid）、R-2HG、CS1和CS2等FTO抑制剂，已在多种癌症模型中证实了其抗肿瘤功效；其作用机制在于增加致癌转录本的m6A修饰水平，进而促进这些转录本的降解 [Tan, F., et al. (2021)]。在神经退行性疾病领域，FTO抑制剂在肌萎缩侧索硬化症（ALS）模型中显示出有益效果，能够通过恢复m6A修饰的稳态并保护运动神经元功能来发挥治疗作用 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。开发具有更强选择性、更高药效且药代动力学特性优良的FTO抑制剂，是当前研究领域的一个重要方向 [Tan, F., et al. (2021)]。

针对METTL3的抑制剂也正处于开发阶段，有望应用于那些因m6A修饰过度而致病的疾病。在阿尔茨海默病（AD）的研究中，抑制METTL3已显示出良好的前景，有助于减轻Tau蛋白病理改变及认知功能衰退 [Jiang, L., et al. 2015]。而在某些METTL3发挥致癌功能的特定癌症类型中，METTL3抑制剂有望通过抑制肿瘤生长来发挥治疗作用 [Wei, W., et al. (2025)]。然而，由于METTL3与其他SAM依赖性甲基转移酶在结构上具有高度相似性，开发具有高选择性的METTL3抑制剂仍面临着巨大的挑战 [Tan, F., et al. (2021)]。

靶向m6A“阅读者”蛋白是另一种重要的治疗策略。通过阻断“阅读者”蛋白与m6A修饰RNA之间的相互作用，可以在不直接改变m6A修饰本身的前提下，有效调控m6A修饰所引发的下游生物学效应 [Tan, F., et al. (2021)]。例如，抑制由 YTHDF2 介导的 mRNA 降解，可在癌症中稳定抑癌基因转录本；而抑制由 IGF2BP 介导的 mRNA 稳定化过程，则可使致癌基因转录本变得不稳定 [Tan, F., et al. (2021)]。开发能够破坏“读取蛋白”（reader protein）与 RNA 之间相互作用的小分子或多肽，目前正是一个活跃的研究领域 [Wei, W., et al. (2025)]。

针对 m6A 调控机制的基因治疗策略也正在探索之中。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）模型中，旨在恢复 METTL14 表达的基因疗法已显示出有益效果，有助于维持运动神经元的功能 [Yen, Y. P., et al. (2025)]。基于 CRISPR 技术、用于在特定位点编辑 m6A 修饰的方法（即 dm6A-CRISPR 系统）正处于开发阶段，有望实现对单个转录本上 m6A 修饰的精准调控 [Tan, F., et al. (2021)]。此类策略在靶向病理性 m6A 修饰方面有望实现前所未有的特异性，同时又能保留正常的 m6A 功能 [Wei, W., et al. (2025)]。

饮食干预，特别是限制蛋氨酸摄入，是针对 m6A 调控机制进行药物靶向治疗的一种补充策略。正如上文详述的那样，限制蛋氨酸摄入可通过影响 SAM（S-腺苷蛋氨酸）的可用性来调节 m6A 修饰，且在癌症治疗中已显示出一定的疗效 [Xin, Y., et al. (2025)]。限制蛋氨酸摄入在神经退行性疾病和自身免疫性疾病中的潜在应用价值，值得进一步深入研究 [Song, T., et al. (2024)]。此外，其他能够影响“一碳代谢”的饮食干预手段——例如补充或限制叶酸摄入——也有可能调节 m6A 修饰，同样值得进一步探索 [Jin, S., et al. (2024)]。

将靶向 m6A 修饰的策略与其他信号通路调控手段相结合的综合治疗策略，代表着一个充满希望的未来发展方向。例如，在癌症治疗中将限制蛋氨酸摄入与铁死亡诱导剂联用，或在神经退行性疾病治疗中将 FTO 抑制剂与神经保护剂联用，均有望产生协同增效的治疗效果 [Xin, Y., et al. (2025)]。此外，在癌症治疗中将靶向 m6A 的疗法与免疫疗法相结合，也有望增强机体的抗肿瘤免疫应答 [Li, X., et al. (2022)]。将m6A靶向疗法转化为临床应用仍面临诸多重大挑战。鉴于m6A修饰具有多效性，能够影响众多的转录本及细胞生理过程，这引发了人们对潜在脱靶效应及毒性的担忧 [Wei, W., et al. (2025)]。此外，m6A修饰机制组分在不同疾病中往往发挥着依赖于特定背景且有时甚至相互对立的作用；鉴于此，我们必须审慎地筛选患者并开发相应的生物标志物，以精准识别出那些最有望从特定干预措施中获益的个体 [Tan, F., et al. (2021)]。因此，开发能够监测m6A修饰水平并预测治疗应答的生物标志物，已成为一个至关重要的研究领域 [Wei, W., et al. (2025)]。

尽管面临这些挑战，但在理解 m6A 生物学机制及开发针对 m6A 的治疗手段方面所取得的快速进展，为我们提供了乐观的理由。来自癌症生物学、神经科学、免疫学和代谢组学的见解正逐步汇聚，揭示出 m6A 表转录组作为一个核心调控层，能够整合多样的细胞信号并协调复杂的生物学响应 [He, P. C., et al. (2021)]。随着我们对相关机制的理解日益深入，且治疗工具不断完善，针对 m6A 的干预手段有望用于治疗多种人类疾病 [Wei, W., et al. (2025)]。

7.2 现存争议与技术挑战

尽管m6A研究在过去十年中取得了快速进展，但该领域仍存在若干关键争议与技术挑战，这些问题在一定程度上限制了研究结果的解释及其向临床应用的转化。

首先，关于m6A“读取蛋白”（reader proteins）的功能分工仍存在明显争议。早期研究提出YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3在翻译促进与mRNA降解中具有明确分工，但近期研究表明三者在mRNA降解过程中可能具有高度功能冗余。这一“分工模型”与“冗余模型”之间的分歧，反映了m6A调控网络的复杂性，也提示当前对reader蛋白功能的理解仍不完整。

其次，m6A修饰在疾病中的作用机制尚未完全明确。尽管大量研究表明m6A水平的改变与癌症、神经退行性疾病及免疫疾病密切相关，但其在多大程度上作为“驱动因素”（driver）而非“伴随标志”（marker），仍有待进一步验证。在某些情况下，m6A变化可能仅反映细胞状态的改变，而非直接导致疾病表型。

第三，技术方法的局限性也对m6A研究构成挑战。目前广泛应用的MeRIP-seq等方法在分辨率和定量准确性方面存在不足，而单碱基分辨率技术（如miCLIP）虽然提高了精度，但在通量和成本方面仍有限制。这些技术差异可能导致不同研究之间结果不一致。此外，m6A修饰具有高度动态性，其在不同时间尺度及不同细胞状态下呈现出显著变化。然而，大多数研究仍基于静态测序数据，这使得对m6A动态调控过程的理解存在局限。

最后，代谢与m6A之间的关系（如蛋氨酸–SAM–m6A轴）虽具有重要意义，但其具体调控路径及因果关系仍不清晰。代谢干预往往同时影响多个表观遗传层面，使得解析m6A的独立贡献变得更加复杂。

综上所述，未来m6A研究需要在机制解析、技术方法及多组学整合等方面进一步突破，以实现对这一表转录组调控层的系统性理解。

8. 结语

N6-甲基腺苷（m6A）RNA 修饰已作为基因调控的一个基础层面脱颖而出，对人类健康与疾病具有深远的影响。本综述全面探讨了 m6A 修饰调控 mRNA 命运的分子机制；这一调控过程是通过“读取蛋白”的协同作用实现的，这些蛋白分别负责控制 mRNA 的降解（YTHDF2 和 CCR4-NOT 复合物）、翻译（YTHDF1、YTHDF3 和 IGF2BP 家族）以及核输出（YTHDC1-SRSF3-NXF1 轴）。m6A 修饰的失调参与了多种病理过程，其中包括：肿瘤发生（通过稳定 FANCD2 和 SLC7A11 等癌基因，进而影响铁死亡和肿瘤转移）；神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症 [ALS] 和亨廷顿病，涉及 tau 蛋白病理改变和蛋白质聚集）；以及免疫系统疾病（包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和银屑病，影响免疫细胞极化和细胞因子信号传导）。

细胞代谢与 m6A 修饰之间的联系——以蛋氨酸-SAM 循环为例——为饮食干预与表转录组调控之间提供了机制层面的纽带。蛋氨酸限制疗法在癌症治疗中已显示出一定的疗效，特别是在胃癌治疗中，该疗法通过抑制 METTL3 介导的 FANCD2 稳定化过程，从而促进了铁死亡的发生；此外，该疗法在神经退行性疾病和自身免疫性疾病的治疗中也展现出潜在的应用前景，尽管仍需开展进一步的研究以确立其在这些疾病背景下的安全性和有效性。

通过小分子抑制剂、基因疗法以及饮食干预手段来靶向 m6A 调控机制，代表了精准医学领域一个充满希望的前沿方向。随着我们对 m6A 生物学机制的理解不断深化，以及治疗手段日益精进，针对 m6A 的干预策略有望在癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病以及其他涉及表观转录组失调致病的疾病治疗中，发挥举足轻重的作用。未来的研究应聚焦于开发具有高选择性和强效性的 m6A 调控剂，鉴定用于预测治疗应答的生物标志物，阐明 m6A 修饰在不同疾病及细胞类型中具有情境依赖性的功能，并将富有前景的临床前研究成果转化为能够改善患者预后的临床应用。

注释：本文由靳海宁博士，及徐斌博士完成，鉴于理论水平的限制，一定有不准确的地方，敬请批评指正！

感谢科学网的支持！

参考文献

Chen, S., et al. (2025). m6A RNA modification in tumor-associated macrophages: emerging roles in cancer immunity. Frontiers in Immunology.

Chen, X., et al. (2023). Novel insights into the interplay between m6A modification and programmed cell death in cancer. International Journal of Biological Sciences.

Chen, Y., et al. (2024). Exploring the impact of m6A modification on immune diseases: mechanisms and therapeutic implication. Frontiers in Immunology.

Chen, Y., et al. (2026). Interaction between m6A and YAP1 mechanotransduction pathways is essential for mechanical memory and matrix remodeling in pancreatic cancer. International Journal of Biological Sciences.

Chopra, N., et al. (2024). The epitranscriptomic m6A RNA modification modulates synaptic function in ageing and in a mouse model of synucleinopathy. bioRxiv.

Dai, D., et al. (2018). N6-methyladenosine (m6A) RNA modification in tumor immunity. Cell Death and Disease.

Deng, Y., et al. (2022). m6A RNA methylation in brain injury and neurodegenerative disease. Frontiers in Neurology.

Fan, H., et al. (2026). METTL3/m6A-Dependent SERPINE1/VEGFA Axis Mediates Sublethal Heat-Induced Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Mediators of Inflammation.

Fitzsimmons, C., et al. (2019). It's complicated… m6A-dependent regulation of gene expression in cancer. Biochimica et Biophysica Acta.

Geng, W., et al. (2023). FTO-targeted siRNA delivery by MSC-derived exosomes synergistically alleviates dopaminergic neuronal death in Parkinson's disease via m6A-dependent regulation of ATM mRNA. Journal of Translational Medicine.

Gong, J., et al. (2026). METTL3-Mediated m6A Modification Facilitates pri-miR-221 Maturation to Regulate Macrophage M1/M2 Polarisation and Immune Inflammation in Rheumatoid Arthritis. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology.

Huang, X., et al. (2023). M6A methylation modification in autoimmune diseases, a promising treatment strategy based on epigenetics. Arthritis Research & Therapy.

Huang, Y., et al. (2025). METTL3/ALKBH5-Mediated N6-Methyladenosine Modification Drives Macrophage M1 Polarization via the SLC15A3-TASL-IRF5 Signaling Axis in Psoriasis. Advanced Science.

He, P. C., et al. (2021). t m6A RNA methylation: from mechanisms to therapeutic potential. The EMBO Journal.

He, M., et al. (2023). METTL14 is decreased and regulates m6A modification of α-synuclein in Parkinson's disease. Journal of Neurochemistry.

Hong, K. (2022). Biological roles of the RNA m6A modification and its implications in cancer. Experimental and Molecular Medicine.

Jiang, L., et al. 2025）Inhibition of N6-Methyladenosine Accumulation by Targeting METTL3 Mitigates Tau Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer's Disease. preprint.

Jiang, X., et al. (2025). The m6A Modification in T Helper Cells Regulates the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Journal of Inflammation Research.

Jin, S., et al. (2024). Unveiling the methionine cycle: a key metabolic signature and NR4A2 as a methionine-responsive oncogene in esophageal squamous cell carcinoma. Cell Death and Differentiation.

Li, X., et al. (2022). Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts. Gut.

Li, X., et al. (2023). Sequencing methods and functional decoding of mRNA modifications. Fundamental Research.

Lin, Y., et al. (2025). N6-methyladenosine RNA modification regulates microglial phagocytosis in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease. Genes and Immunity.

Luo, Y., et al. (2025). Decreased ALKBH5 in neutrophil correlates with disease activity in rheumatoid arthritis and ALKBH5 modulates neutrophil autophagy. Scientific Reports.

Mathoux, J., et al. (2021). Regulatory Mechanisms of the RNA Modification m6A and Significance in Brain Function in Health and Disease. Frontiers in Cellular Neuroscience.

Nguyen, T. P., et al. (2025). Aberrant splicing in Huntington's disease accompanies disrupted TDP-43 activity and altered m6A RNA modification. Nature Neuroscience.

Ni, W., et al. (2023). Influence of N6-methyladenosine (m6A) modification on cell phenotype in Alzheimer's disease. PLOS ONE.

Qiu, W., et al. (2023). RNA modification: mechanisms and therapeutic targets. Molecular Biomedicine.

Pan, Y., et al. (2024). RNA m6A Methylation and Alzheimer's Disease: Current Evidence and Future Perspectives. Human Brain.

Paramasivam, A., et al. (2020). Implications of m6A modification in autoimmune disorders. Cellular & Molecular Immunology.

Pupak, K., et al. (2022). Altered m6A RNA methylation contributes to hippocampal memory deficits in Huntington's disease mice. Cellular and Molecular Life Sciences.

Pupak, K., et al. (2024). m6A modification of mutant huntingtin RNA promotes the biogenesis of pathogenic huntingtin transcripts. EMBO Reports.

Ramalingam, H., et al. (2021). A methionine-Mettl3-N6-methyladenosine axis. Cell Metabolism.

Rodriguez, M., et al. (2022). Multiple roles of m6A RNA modification in translational regulation in cancer. International Journal of Molecular Sciences.

Roundtree, I. A., et al. (2017). YTHDC1 mediates nuclear export of N6-methyladenosine methylated mRNAs. eLife.

Shafik, A. M., et al. (2021). N6-methyladenosine dynamics in neurodevelopment and aging, and its potential role in Alzheimer's disease. Genome Biology.

Shen, H., et al. (2023). Aberrant RNA m6A modification in gastrointestinal malignancies: versatile regulators of cancer hallmarks and novel therapeutic opportunities. Cell Death and Disease.

Song, T., et al. (2024). The role of N6-methyladenosine modification in neurodegenerative diseases. Ageing and Neurodegenerative Diseases.

Sun, Y., et al. (2025). Unveiling novel therapeutic mechanisms of Xinfeng capsule: modulating the ALKBH5-m6A-LINC00968 axis to alleviate oxidative stress-driven NETosis in rheumatoid arthritis. Frontiers in Immunology.

Tan, F., et al. (2021). N6-methyladenosine-dependent signalling in cancer progression and insights into cancer therapies. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.

Tang, Y., et al. (2021). Emerging Perspectives of RNA N6-methyladenosine (m6A) Modification on Immunity and Autoimmune Diseases. Frontiers in Immunology.

Tasaki, S., et al. (2024). The YTHDF Proteins Shape the Brain Gene Signatures of Alzheimer's Disease. bioRxiv.

Tatsuno, K., et al. (2022). Multiple Phosphorylations of SR Protein SRSF3 and Its Binding to m6A Reader YTHDC1 in Human Cells. Cells.

Timoteo, A. R., et al. (2023). M6A reduction relieves FUS-associated ALS granules. bioRxiv.

Wang, J., et al. (2021). The Emerging Role of m6A Modification in Regulating the Immune System and Autoimmune Diseases. Frontiers in Cell and Developmental Biology.

Wang, X., et al. (2025). ALKBH5 Regulates Apoptosis of Rheumatoid Arthritis Fibroblast-like Synoviocytes by Modulating miR-181b-5p Maturation via m6A Demethylation. Journal of Musculoskeletal & Neuronal Interactions.

Wang, Y., et al. (2021). The biological function of m6A reader YTHDF2 and its role in human disease. Cancer Cell International.

Wei, W., et al. (2025). The m6A modification in cancer: roles, implications, and its potential in therapy. Molecular Biomedicine.

Xin, Y., et al. (2025). MR Promotes Ferroptosis in Gastric Cancer by Regulating FANCD2 Expression Mediated by m6A Modification. Applied Biochemistry and Biotechnology.

Xiong, X., et al. (2025). Rewired m6A of promoter antisense RNAs in Alzheimer's disease regulates neuronal genes in 3D nucleome. Nature Communications.

Xu, L., et al. (2025). METTL3 increases ferroptosis resistance to facilitate the tumor-like features of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts through enhancing SLC7A11 mRNA stability in an m6A-IGF2BP2-dependent manner. International Journal of Biological Macromolecules.

Yan, F., et al. (2022). Roles and mechanisms of the m6A reader YTHDC1 in biological processes and diseases. Cell Death Discovery.

Yang, Y., et al. (2020). The role of m6A modification in physiology and disease. Cell Death and Disease.

Yen, Y. P., et al. (2025). The motor neuron m6A repertoire governs neuronal homeostasis and FTO inhibition mitigates ALS symptom manifestation. Nature Communications.

Zhang, L., et al. (2025). RNA Binding Protein YTHDF2 Inhibits Synovial Fibroblast Inflammation and Bone Injury in Rheumatoid Arthritis by Reducing the mRNA Stability of IL-6R. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences.

Zhang, X., et al. (2025). ALKBH5 exacerbates psoriatic dermatitis in mice by promoting angiogenesis. Frontiers of Medicine.

Zhang, Y., et al. (2025). ALKBH3-AS1 drives SMAD3 stabilization via YTHDF2: Uncovering a pathogenic pathway for Th17 dysregulation in SLE. Pharmacological Research.

Zhang, Z., et al. (2025). Metformin and Dietary Restriction Counteract Aging via Reducing m6A-Dependent Stabilization of Methionine Synthase mRNA in Brachionus asplanchnoidis (Rotifera). Aging Cell.

Zeng, C., et al. (2023). Roles and implications of mRNA N6-methyladenosine in cancer. Cancer Communications.

Zheng, Z., et al. (2022). N6-methyladenosine (m6A) RNA modification in tumor immunity. Cancer Biology and Medicine.

Zhou, Y., et al. (2023). Potential role of N6-methyladenosine modification in the development of Parkinson's disease. Frontiers in Cell and Developmental Biology.

关键词：m6A修饰，蛋氨酸限制，治疗学