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经典策略
经典的策略包括两种方式,一是发现新靶点,然后基于新的靶点开发新的化合物药物。二是针对已有靶点开发新的结构化合物药物,或者优化已有药物的结构。在生物制药方面,也同样存在类似的方法。
组合靶点策略
经典策略的理论依据是对一个靶点的干扰在系统层面有显著的作用。就好比上海市地铁一号线如果停运,上海的交通会发生明显改变一样。组合靶点的理论依据是什么?应该是生物体信号机制的多途径性、代偿性和协同性。打个比方,从徐汇到浦东世纪公园,可以经9号线转2号线,也可以坐7号线转2号 线,还可以做公交或者自驾车。对于这样的途径,多路干扰的组合药物才能够发挥更有效的作用。尽管医生在开处方时,可以借鉴组合靶点干扰的策略实施综合治 疗。但是组合靶点开发的策略具有新的意义,因为组合靶点理论扩大了候选药物的范围,能够开发出现有发现策略漏掉的候选药物。
组合策略的形式:
1)双管齐下式。就是说两条通路都需要干扰才能发挥出干扰的作用。
2)一破一立式。就是说一个干扰起效,但是有副作用,所以用另外一个药物来重建功能,平抑该副作用。
3)前赴后继式。就是说在同一条通路上的两个干扰,因为一点干扰效果不显著,而两者皆干扰后显着。
模糊靶点策略
这 种策略不管其特定的靶点,不必明确化学药物的分子生物学特征,只评价其在系统层面对生理指标的改善。这个策略的理论基础不同于以往的策略。以往的策略是首 先要有某个特定位点的显著变化能够体现在系统层面。而这个新策略能够网到某些对单个基因无明显作用,但是对一组基因有轻微影响的药物。尽管药物对每个基因的调控不大,但是当多个基因被同时作用时,就都能够在系统层面显示出明显的治疗作用。另外,对于某些靶点研究很难的药物,这也是一个绕过障碍的方法。
太极策略
突然还想到一个方法,就是学习生命体本身是如何调控的,这个对药物开发也是一个借鉴。比如当某一生物现象出现后,机体面对外在事物的影响,会做出反应,这个反应经过了进化的筛选,它是系统对抗疾病或者损伤的方法,多少是合理并有效的。那么观察这个应急反应所采取的策略,能够给药物开发以新的借鉴与实质的策略。同样,我们在开发药物时,也要利用机体本身存在的这些天然机制,因势利导,顺水推舟,从而达到事半功倍的效果。
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注:作于2010年夏,后略作修改;我从未从事过药物发现,以上想法基本是闭门造车,若有错误,请指教。
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