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Phenomics | 高胆固醇驱动PCOS发生发展的代谢-生殖互作机制

已有 214 次阅读 2026-9-2 17:26 |系统分类:论文交流

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近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了山东大学妇儿与生殖健康研究院张玉青教授团队题为“High Cholesterol Facilitates Ovarian Androgen Production and Contributes to the Development of Polycystic Ovary Syndrome” 的研究论文。该研究结合临床队列分析、高胆固醇饮食诱导的小鼠模型以及跨物种转录组学分析，系统揭示了高胆固醇促进卵巢雄激素生成并驱动多囊卵巢综合征（PCOS）发生发展的作用及其分子机制。研究发现，血清总胆固醇水平与女性血清睾酮水平呈显著正相关；长期高胆固醇暴露可诱导小鼠出现高雄激素血症、排卵障碍及多囊卵巢等PCOS样表型，并激活卵巢类固醇生成相关通路。该研究为揭示代谢异常促进PCOS发生发展的机制及女性生殖健康管理提供了新的理论依据。文末点击“阅读原文”可在线阅读文章。

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论文DOI链接：

https://doi.org/10.1007/s43657-026-00328-y

论文引用格式：

Liu, Y., Hu, S., Liang, X. et al.High Cholesterol Facilitates Ovarian Androgen Production and Contributes to the Development of Polycystic Ovary Syndrome. Phenomics(2026). https://doi.org/10.1007/s43657-026-00328-y

研究背景

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病之一，以高雄激素血症、排卵障碍及多囊卵巢形态为主要特征，同时常伴有肥胖、胰岛素抵抗及脂代谢异常等代谢紊乱。临床和遗传学研究提示，胆固醇异常可能不仅是PCOS的伴随代谢表现，还可能参与疾病的发生发展。然而，高胆固醇是否直接驱动PCOS发生，以及其如何影响卵巢功能和雄激素合成，目前仍缺乏系统性研究。

研究结果

一、临床与动物实验共同证实高胆固醇促进PCOS样生殖异常研究首先分析了1615名20–44岁育龄女性的临床数据，结果发现，随着血清总胆固醇水平升高，女性血清睾酮水平呈显著升高趋势，而雌二醇水平未见明显变化，提示胆固醇与雄激素水平之间存在特异性的正相关关系。为了进一步验证两者之间的因果关系，研究建立了高胆固醇饮食（HCD）诱导的小鼠模型。长期高胆固醇饮食导致小鼠出现动情周期紊乱、血清睾酮和黄体生成素（LH）水平升高、LH/FSH比值增加等内分泌异常，并表现出卵泡发育异常、黄体数量减少、多囊卵巢样形态等典型PCOS特征，提示长期胆固醇过量能够诱导PCOS样生殖功能障碍。

二、高胆固醇激活卵巢类固醇生成通路并促进雄激素合成

为进一步解析高胆固醇诱导PCOS样改变的分子基础，研究对HCD小鼠卵巢进行了转录组分析。结果显示，高胆固醇显著改变了卵巢基因表达谱，类固醇生物合成通路为最显著激活的生物学过程。多种参与类固醇生成及胆固醇代谢的关键基因表达显著升高，提示胆固醇过量不仅为卵巢类固醇激素合成提供了更多底物，还促进了类固醇生成相关通路的激活，从而推动卵巢雄激素过量生成，为PCOS高雄激素血症提供了新的机制解释。三、FOXO1是胆固醇和雄激素共同驱动卵巢转录重编程的重要调控因子为探究胆固醇诱导的卵巢分子改变是否具有PCOS的共同特征，研究进一步比较了HCD模型与经典脱氢表雄酮诱导PCOS模型小鼠的卵巢转录组。结果发现，两种模型均表现出脂质代谢及类固醇生成相关通路的异常激活，并具有大量共同差异表达基因。转录因子分析提示FOXO1可能是高胆固醇和高雄激素驱动卵巢转录重编程的共同关键调控因子。四、跨物种分析验证FOXO1在PCOS中的保守作用及潜在临床价值研究进一步整合多个PCOS患者颗粒细胞转录组数据，与HCD小鼠卵巢转录组进行跨物种比较分析。结果发现，多个参与卵巢功能调控基因在HCD小鼠模型和PCOS患者中均呈现一致性表达变化，其中超过一半与类固醇代谢相关。FOXO1表达水平在PCOS患者颗粒细胞中显著升高，且与血睾酮等多个临床指标显著正相关，提示FOXO1可能参与PCOS卵巢功能障碍。此外，在雄激素诱导的PCOS小鼠模型中，饮食干预治疗可显著降低卵巢FOXO1表达，进一步支持其作为PCOS潜在治疗靶点的应用价值。研究结论

本研究结合临床流行病学分析、动物模型及跨物种转录组学研究，系统揭示了高胆固醇促进PCOS发生发展的作用及其分子基础。研究证实，高胆固醇不仅与女性血清睾酮水平升高密切相关，还能够诱导高雄激素血症、排卵障碍及多囊卵巢样改变，并通过激活卵巢类固醇生成相关通路促进PCOS样病理过程。该研究重新认识了高胆固醇在PCOS中的作用，为阐明代谢异常与生殖功能障碍之间的相互作用提供了新的理论框架，也为PCOS的精准防治及女性生殖健康管理提供了新的研究思路。

作者简介

通讯作者张玉青，山东大学教授、研究员、博士生导师。泰山学者青年专家，山东省“优青”获得者，山东省高校青年创新团队带头人，山东大学齐鲁青年学者。聚焦代谢调控与生殖健康，长期从事以PCOS/PMOS为代表的女性生殖代谢重大疾病发病机制及防控研究，以第一/通讯作者在Cell Metab、Nat Commun、Cell Discov、Adv Sci、Metabolism等杂志发表论文近20篇，授权国家发明专利6件。主持国家自然科学基金（3项）、国家重点研发计划子课题、山东省自然科学基金等国家级和省部级科研项目10项。荣获第二十届中国青年女科学家团队奖、张丽珠生殖医学青年创新奖等。第一作者刘悦，山东大学妇儿与生殖健康研究院博士研究生。

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