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Phenomics | 复旦金俊团队解析肿瘤微环境蛋白稳态失衡驱动 T 细胞向 TEMRA 终末分化机制

已有 389 次阅读 2026-9-1 22:35 |系统分类:论文交流

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近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了复旦大学金俊等题为“Proteostasis Collapse Drives Effector Memory T Cells Re-expressing CD45RA (TEMRA) Generation in the Tumor Microenvironment”的研究论文。该研究基于单细胞测序与体内外功能实验，系统解析了肿瘤微环境（TME）中高蛋白含量诱导 T 细胞蛋白稳态失衡，驱动 T 细胞向衰老样终末分化效应T细胞（TEMRA）分化，并解析其分子机制及干预策略。研究发现，TME 呈现显著的“高蛋白含量与低游离氨基酸”代谢特征，该特征可抑制 T 细胞溶酶体与蛋白酶体的降解功能，导致蛋白稳态失衡，过度激活未折叠蛋白反应（UPR），驱动 CD4⁺T 和 CD8⁺T 细胞向具有衰老特征的 TEMRA 分化。与慢性抗原刺激驱动 PD-1 阳性的耗竭 T 细胞不同，本研究诱导的 TEMRA 为 PD-1 阴性。补充外源性氨基酸可重塑微环境中蛋白与游离氨基酸的动态平衡，有效延缓 TEMRA 分化，并增强抗肿瘤免疫。该工作揭示了靶向 TEM 中蛋白与游离氨基酸动态平衡可作为逆转肿瘤微环境中年龄相关 T 细胞功能障碍的一种潜在治疗策略。

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论文DOI链接：

https://doi.org/10.1007/s43657-025-00309-7

论文引用格式：

Li, L., Kan, S., Huang, Q. et al.Proteostasis Collapse Drives Effector Memory T Cells Re-expressing CD45RA (TEMRA) Generation in the Tumor Microenvironment. Phenomics(2026). https://doi.org/10.1007/s43657-025-00309-7

研究背景

肿瘤作为一种衰老性疾病，其发病率随年龄增长显著上升。免疫衰老尤其是 T 细胞衰老是引发肿瘤发病率增加的一个重要因素。TEMRA 作为人类免疫系统中最接近衰老状态的 T 细胞类型，呈现出典型的衰老相关特征，包括端粒缩短、细胞周期停滞、DNA 损伤积累以及衰老相关分泌表型（SASP）的形成。TME 中由于血管通透性异常增加和滞留（EPR）效应，导致细胞外游离大分子蛋白质会过度积聚，形成了显著的“蛋白过载”现象，同时伴随游离氨基酸的匮乏，目前该现象对肿瘤内 T 细胞的分化轨迹与功能状态的具体调控机制，目前尚不明确。

研究结果

一、肿瘤微环境驱动 CD4+T 和 CD8⁺T 细胞向 TEMRA 细胞分化

肺腺癌患者肿瘤浸润 T 细胞流式分析，结果发现 CD4⁺ 与 CD8⁺TEMRA 细胞比例相当，且均表现为 CD27/CD28 下调、CD57 及 KIRs 上调，增殖能力显著下降。值得注意的是，TEMRA 细胞基本不表达 PD-1，提示其功能低下主要源于衰老而非耗竭。进一步利用人源化 NCG 小鼠模型进行验证。上述实验结果表明 TME 驱动 T 细胞向 TEMRA 细胞分化。

二、肿瘤内高蛋白含量驱动 TEMRA 分化

肿瘤组织间液中总蛋白浓度约为其他组织的 2 倍，游离氨基酸浓度显著降低，蛋白-氨基酸比值超过生理阈值 2 倍以上。体外培养体系证实，高蛋白含量条件显著促进 CD4⁺ 和 CD8⁺T 细胞向 TEMRA 分化，伴随 CD27/CD28 下调、CD57/KIRs 上调以及增殖能力下降。

三、scRNA-seq 验证高蛋白含量驱动 TEMRA 分化

scRNA-seq 结果显示高蛋白含量培养条件诱导显著的转录重塑：CD8⁺T细胞干细胞样亚群减少、终末效应亚群增加，CD4⁺T 细胞 Th2 极化增强；细胞周期基因 CDKN1A 上调、STMN1 下调，终末效应基因 PRDM1、IRF4、NKG7 及 SASP 因子 CCL3/4 上调。

四、蛋白稳态失衡介导 UPR 激活以驱动 TEMRA 分化

机制研究发现，高蛋白含量组在未折叠蛋白反应（UPR）通路显著富集，核心调控因子 ATF4 蛋白水平升高 2 倍以上。通过 siRNA 敲低 ATF4 可部分抑制 TEMRA 分化，表现为 TEMRA 比例中度下降及 CD27/CD28 部分恢复，提示 ATF4 部分参与该过程。使用 BafA1（溶酶体抑制剂）或 MG132（蛋白酶体抑制剂）处理，均可上调 UPR 效应基因（ATF4、ATF6、XBP1），促进 TEMRA 生成，下调 CD27/CD28 并上调 CD57/KIR。

五、外源补充氨基酸重塑 TME，减缓 TEMRA 分化

活化的 T 细胞优先摄取游离氨基酸而非大分子蛋白。补充外源性氨基酸可抑制蛋白质内吞、恢复蛋白质稳态并减缓 TEMRA 分化。在人源化肿瘤模型中，瘤内注射氨基酸可有效降低 TEMRA 细胞比例、促进 T 细胞增殖，并抑制肿瘤的生长。

研究结论

综上所述，本研究发现肿瘤微环境中“高蛋白含量，低游离氨基酸”驱动 TEMRA 分化。通过抑制溶酶体-蛋白酶体系统，诱发未折叠蛋白反应，驱动T细胞向衰老样 TEMRA 分化，损害抗肿瘤免疫反应。补充外源性氨基酸可重塑微环境中蛋白与游离氨基酸的动态平衡，减少对蛋白的摄取，减缓 TEMRA 分化，恢复抗肿瘤 T 细胞反应，为改善肿瘤免疫治疗提供新策略

Abstract

T cell senescence causes T cell dysfunction in tumors, but its drivers are unclear. Here we found that protein overload in the tumor microenvironment (TME) induces T cell differentiation into effector memory T cells re-expressing CD45RA (TEMRA). TEMRA cells exhibit senescent-like features, including reduced proliferative capacity and expression of senescence-associated markers. Both CD4+ and CD8+ T cells activated under high protein-to-amino-acid-ratio conditions in vitro or within TME niches underwent enhanced TEMRA differentiation. Single-cell transcriptomics showed that protein overload co-activates terminal effector and senescence programs. Mechanistically, it disrupts proteostasis by inhibiting lysosomal and proteasomal degradation, triggering a maladaptive unfolded protein response (UPR) that drives TEMRA commitment. Exogenous amino acid supplementation prevented UPR activation and TEMRA differentiation. In humanized tumors, intra-tumoral amino-acid administration reduced TEMRA accumulation, boosted T cell proliferation, and improved tumor control. Our work reveals managing proteostatic stress as a strategy to counter TEMRA generation and restore anti-tumor immunity.

作者简介

通讯作者

金俊，青年研究员，博士生导师，法国巴斯德研究所/巴黎七大免疫学博士（2016），斯坦福大学医学院博士后（2017-2021）。长期致力于免疫衰老机制研究，揭示了T细胞溶酶体功能缺陷是介导老年人免疫功能下降与炎性衰老加剧的关键因素。相关成果以通讯或一作（含共同）发表在Science Immunology、Nature Aging、Science Advances等学术期刊。近五年主持国家重点研发计划青年科学家项目1项、国家自然科学基金项目3项。课题组以“人类T细胞衰老的表型与机制”为核心研究方向，依托多尺度精密成像技术，融合生物信息学等多学科手段，深入解析人类T细胞衰老的分子与细胞生物学机制，阐明其在衰老相关疾病中的功能，以开发延缓免疫衰老的新型干预策略，为促进健康老龄化提供科学依据。

第一作者

李琳琳，复旦大学人类表型组研究院博士生。