文章速递

近日，《表型组学（英文）》(Phenomics)在线发表了中山大学肿瘤防治中心团队题为“Integrin α6 targeted tumor theranostics”的综述。

在癌症诊疗领域，寻找高特异性靶点是提高早期诊断率和治疗效果的关键。整合素α6（Integrin α6）作为近年来备受关注的肿瘤标志物，凭借其在多种癌症中的高表达和独特生物学功能，已成为分子成像与靶向治疗的“明星靶点”。本综述系统地揭示了整合素α6的诊疗潜力及最新进展。

论文DOI链接：

https://doi.org/10.1007/s43657-024-00194-6

论文引用格式：

Li, X., Xie, K., Wang, Q. et al. Integrin α6 Targeted Tumor Theranostics. Phenomics (2026). https://doi.org/10.1007/s43657-024-00194-6

简 介

一、 整合素α6：肿瘤的“隐形推手”

整合素家族是介导细胞-微环境互作的关键分子。其中，层粘连蛋白受体——整合素α6β1与α6β4的信号转导通路（如FAK/Ras/MAPK、FAK/PI3K及FAK/STAT）常发生异常激活。这些通路通过双向信号传导机制来调节肿瘤细胞的生物学行为，如持续的增殖信号、干细胞自我更新、侵袭与转移、血管生成及转录调控等。

促癌机制：

• 驱动肿瘤侵袭转移：α6β4通过激活STAT3破坏上皮极性，α6β1促进血小板-肿瘤细胞互作，加速远处转移。

• 维持肿瘤干细胞特性：α6是肝癌、胶质瘤等多种癌症干细胞的标志物，通过FAK/PI3K信号支持自我更新。

• 诱导血管生成：α6β4通过NF-κB和ERK通路促进VEGF介导的肿瘤血管形成。

临床关联：TCGA数据显示，α6在结直肠癌、胰腺癌等13类肿瘤中显著高表达，且与患者不良预后直接相关。

图1 整合素α6β1和α6β4在癌症中的信号转导途径及功能

二、精准“锁定”肿瘤：整合素α6分子成像技术

1. 放射性核素成像：穿透组织的“肿瘤雷达”

• SPECT探针99mTc-RWY：单光子发射计算机断层扫描（SPECT）是一种常用的分子影像技术。基于整合素α6靶向肽段开发的SPECT探针，如全球首个靶向α6的SPECT探针，99mTc-RWY，已经在临床前和临床研究中展现出良好的肿瘤靶向性和安全性。在乳腺癌患者的首次人体试点研究中，99mTc-RWY探针能够快速清除并通过肾脏排泄，具有较低的背景摄取和较高的肿瘤特异性摄取，辐射剂量低至2.34mSv，已通过首个人体试验验证安全性。为乳腺癌的诊断提供了新的手段。

图2 整合素α6靶向SPECT探针^99mTc-RWY用于乳腺癌症患者的SPECT/CT成像

• PET探针18F-S5：针对胰腺癌早期病变（PanIN）设计，与PET/MRI联用可检出<1 mm微小病灶，灵敏度显著优于传统MRI。

2. 磁共振成像（MRI）：突破肝癌诊断瓶颈

• 靶向探针Gd-S5：在DEN诱导的小鼠肝癌模型中，可清晰显示肝血管旁0.2 cm病灶，信号增强持续50分钟，为小肝癌早期诊断提供新工具。

3. 近红外荧光（NIRF）：手术导航的“精准之光”

• Cy7-RWY探针：在肝癌小鼠模型中实现24小时稳定显影，肿瘤/背景比高达5:1，未来有望指导精准肿瘤切除。

三、靶向“歼灭”肿瘤：整合素α6治疗策略

1. 肽-药物偶联物（PDCs）：精准递送“细胞炸弹”

• RWY-NP/Pt(IV)：针对鼻咽癌设计，通过α6靶向肽携带铂类药物，显著降低全身毒性，临床前抑瘤率超70%。

• 自组装纳米肽RD-KLA-Gffy：可穿透血脑屏障，靶向中枢神经系统白血病，联合甲氨蝶呤使小鼠生存期延长2倍。

2. 抗体药物（ADCs）：“智能导弹”直击癌灶

• J8H抗体：阻断α6信号，抑制前列腺癌骨转移进展40%，且无显著骨髓抑制副作用。P5G10抗体：增强ALL细胞对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性，有效预防白血病中枢浸润。

3. 光动力/光热治疗（PDT/PTT）：光控精准杀伤

• ALA-PDT联合iNOS抑制剂：克服前列腺癌光疗后α6β1上调导致的转移风险，实现“疗效+安全”双赢。

图3 整合素α6靶向肿瘤治疗

展望：从实验室到临床的最后一公里

尽管整合素α6靶向技术前景广阔，仍需突破三大瓶颈：

1.安全性验证：α6在血小板和干细胞中的生理功能需全面评估，避免治疗引发出血或造血系统损伤。

2.多模态诊疗一体化：开发“诊疗一体”探针（如68Ga/177Lu标记肽），实现诊断-放疗同步化。

3. 临床转化加速：目前仅99mTc-RWY进入临床试验阶段，需推动更多探针完成GMP标准化生产。

整合素α6靶向的RDC药物（放射性核素-药物偶联物）或成下一个爆点，类似PSMA靶向疗法，有望改写肝癌、胰腺癌诊疗指南！从分子机制解析到多模态诊疗技术开发，整合素α6的研究为肿瘤精准医疗提供了全新范式。随着临床转化步伐加快，这一靶点有望成为癌症患者的“生命新防线”。

Abstract

Integrins mediate cell adhesion and transmit cellular chemical and mechanical signals bidirectionally. Abnormal activation of integrin signals drives tumor initiation, invasion, metastasis, and therapeutic resistance. Therefore, integrins are ideal tumor theranostic biomarkers. Among the 24 known human integrins, the integrin αvβ3 has been the most intensively studied in tumor theranostics in the past 20 years. Here, we focus on the laminin receptors integrin α6β1 and α6β4, which consist of the α6 integrin subunit and either the β1 or β4 integrin subunit, respectively. Both of these proteins are overexpressed in many cancers, and their expression has been linked to poor prognosis in some cancers. Over the last decade, we and our collaborators have developed several types of integrin α6-targeted probes, including single-photon emission computed tomography (SPECT), positron emission tomography (PET), magnetic resonance imaging (MRI) and near-infrared fluorescent imaging (NIRF) probes, for the molecular imaging of tumors. Among them, an integrin α6-targeted SPECT probe has been proven to be safe and efficient for detecting breast cancer in the first-in-human pilot study. Moreover, we have developed integrin α6-targeted therapeutic strategies for the treatment of tumors. In this review, we highlight the latest progress in integrin α6-targeted tumor theranostics.

作者简介

通讯作者

曾木圣，中国科学院院士，研究员，博士生导师，获国家杰出青年科学基金、国家重点研发计划2项及多项国家自然科学基金重点项目。高等学校科学研究优秀成果奖（2022）、广东省自然科学奖（2018和2023）和中国抗癌协会科技奖一等奖。H指数73（Google）。

冯国开，博士，硕士生导师，现任中山大学肿瘤防治中心副研究员。研究方向是肿瘤靶向治疗和分子成像，以整合素α6、KRas和EB病毒糖蛋白为研究主要靶点，研发肿瘤靶向诊疗分子探针、KRas降解剂以及EB病毒特异性抗体等药物。在科技成果转化方面积累了一定经验，研发的整合素α6靶向PET分子探针，在多种肿瘤病人中实现肿瘤特异性成像，该研究结果于2022年由中山大学以作价入股方式实现知识产权转化；研发的整合素α6靶向纳米多肽药物，有效抑制白血病脑膜转移；研发的泛KRas降解剂，有效抑制多种KRas突变肿瘤生长；协助曾木圣教授团队于2023年完成2项EB病毒疫苗相关项目成果转化，总金额超5亿元。作为课题负责人获得国家重点研发计划1项，作为主持人获得国家自然基金面上项目2项，获得国家自然基金青年项目、广东省科技计划基金、中央高校基本科研业务费专项基金以及博士后基金各1项。发表SCI论文20余篇，包括Signal Transduction and Targeted Therapy、ACS nano、Advanced Science、Cell Discovery、Engineering、Journal of Controlled Release和European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging等期刊。

杨杰，博士，现任中山大学肿瘤防治中心特聘副研究员，暨南大学生物化学与分子生物学博士，主要从事恶性疾病靶向药设计和蛋白/多肽类新药开发工作，在新型蛋白降解剂、免疫激活剂、XDC偶联药及自体蛋白成药改造方面做了较多工作，研究工作以第一作者或通讯作者发表在 Cell discovery 等专业杂志上；获得国家自然科学基金面上项目（临床需求导向）/青年基金项目和博士后特别资助（站中）/面上项目等基金的重点支持，作为项目负责人组建团队参与“2025全国颠覆性技术创新大赛”；已获得5项新药专利授权以及2项PCT专利授权。

第一作者

李新玲，博士，现任中山大学肿瘤防治中心副主任医师。博士毕业于中山大学，研究方向是肿瘤靶向分子探针的研发，包括肿瘤分子显像及治疗性探针，以第一/通讯作者在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 和 Phenomics 等期刊发表文章多篇。主持国家自然科学基金青年项目1项，参与国家自然科学基金面上项目及广东省科技计划基金面上项目多项。

谢凯丽，硕士，中山大学肿瘤防治中心硕士研究生。2023年毕业于吉林大学，本科期间参加省级大创项目。主要研究方向为EBV相关抗体在肿瘤治疗中的应用，以共同第一作者在 Phenomics 杂志发表论文1篇。

王巧丽，博士，中山大学肿瘤防治中心博士后、助理研究员。博士均毕业于中山大学，长期致力于肿瘤靶向药物开发与分子机制研究，聚焦肿瘤发生发展的分子基础探索，并基于机制解析推动创新抗肿瘤药物研发。以共同第一作者身份在Molecular Cancer、Cell Discovery及 Phenomics 等国际知名SCI期刊发表多篇论文。