近日，《表型组学》（Phenomics）在线发表了上海交通大学生物医学工程学院研究员、Med-X研究院副院长殷卫海课题组题为“Phenomic Studies on Diseases: Potential and Challenges”的研究综述。

论文DOI链接: https://doi.org/10.1007/s43657-022-00089-4

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全球很多国家正在经历快速的人口老化。由于老化是多个重大疾病的关键风险因素，人口老化正在造成老化相关疾病患者人数的显著增加。为了战胜这一严峻挑战，有迫切需要去建立起具有颠覆创新性的预防策略、诊断方法及治疗方法。不断增加的证据表明人类表型组学为发现新的疾病风险因素、诊断标志物和精准疗法提供了一个颠覆性战略和方法。

表型组学的大数据不是普通的生物医学大数据，也不是运用各种实验方法获得的生物医学数据的堆积。与传统的大数据相比，表型组学大数据具有以下鲜明的特征：1）研究的各方面（包括检测方法、数据储存、数据分享以及数据分析）都必须标准化，它是人工智能（AI）能够对其加以分析的基础；2）它是新的研究范式——“大数据驱动的研究”的基础；3）表型组学研究的大部分数据是庞大、多维度、结构化的，医疗影像、医学问卷这样的非结构化数据也在表型组学研究中具有重要价值。必须强调，表型组学研究获得的大数据属于关键的生物医学大数据，具有上述鲜明的特征。

在“人类基因组计划”完成以后，人类表型组的研究愈加显得重要，可能成为揭示人体健康奥秘的一个根本基石。国际科技界已认识到，表型组学研究可以揭示表型组、基因组以及环境因素相互作用的机制，同时也认识到全面开展表型组学研究的紧迫性。

表型组学的建立是以以下科学进展为核心基础的：1）很多创新性生物医学技术（特别是多组学技术）的快速发展使我们得以开展针对人体生物医学数据的大规模、多维度的检测；2）人工智能和大数据科学的发展使得我们可以对表型组大数据库开展全面分析和研究；3）生物医学的发展揭示了人类多种生物性质之间紧密的联系，并确定了发现各种生物性质之间联系的极高重要性；4）对于精准医学的发展，多维度生物医学数据的获取和分析已显得愈加重要；5）仅用基因组学的数据是远不足以发现常见的复杂疾病的机制、并建立起颠覆性疾病诊断和治疗方法的。

表型组学对于疾病研究的重要性

不断增加的证据说明，仅依据于基因组学远不能实现精准医学的目标：1）环境因素在很多疾病中起着重要作用；2）如Hasin等指出的，“由于绝大多数常见、复杂性疾病的发展是由环境因素和遗传因素长期相互作用造成的，对疾病机制的揭示需要通过针对与疾病相关的多种因素的多组学、多时间点检测才可能做到”(Hasin et al., 2017)；3）如Alan Attie教授指出的，“在体重和血糖的层次上，致病基因需要通过很多步骤才能与表型联系起来。由于其每一步都会受到遗传变异的影响，这将弱化遗传因素和表型之间的联系”(Delude, 2015)；4）如Delude表述的，绝大多数疾病的发生和发展是许多遗传因素与环境因素长期、复杂的相互作用造成的，其将显著地减弱依据于基因组学诊断疾病的精准性(Delude, 2015)。

不断增加的数据显示，表型组学提供了一个发现新的疾病风险因素、诊断方法和治疗方法的颠覆性战略和方法。和传统的研究方法相比，疾病表型组研究在数个层次上检测一系列跨尺度的表型组参量，这些层次包括分子层次、细胞层次、组织和器官层次以及系统层次。

依据于基本的科学原理，“用人类表型组的某些参量作为疾病发生、诊断和疗效的生物标志物”具有很高的合理性：人体是一个由很多紧密且相互联系的单元构成的系统，理论而言，系统中某一个单元的病理变化不可能是一个完全独立的现象。与之相反，这些病理变化必然和系统中其它单元的变化相关。因此，通过对人体表型组表型参量全面的检测和分析，有较高可能发现新的疾病风险因素、诊断方法和治疗方法。

表型组学研究面临的主要科学问题和技术问题

目前，疾病表型组学研究面临的主要科学问题包括：

1） 疾病的表型组学图谱是怎样的？

2） 病人的表型组学图谱和健康人的表型组学图谱主要差别是什么？

3） 各种疾病病人的表型组学图谱之间的主要差别是什么？

4） 哪一些表型组参量是疾病的主要风险因素？哪些基因和蛋白与这些风险因素紧密相关？

5） 哪一些表型组参量是疾病的新诊断生物标志物？哪些基因和蛋白与这些新诊断生物标志物紧密相关？

6） 哪一些表型组参量是疾病的新预后生物标志物？哪些基因和蛋白与这些新预后生物标志物紧密相关？

疾病表型组学研究面临的主要技术问题包括:

1) 在疾病表型组学研究中，数据检测和数据分析的标准是什么？

2) 在疾病表型组学研究中，有哪些创新性、具有价值的新表型参量是应该包括在“必须检测的表型组数据库”中的？应该研发出哪些新技术和仪器用于这方面的研究？

运用表型组学研究重大疾病新诊断标志物的重要性及其理论基础

至今已有一系列发现证明运用表型组的信息可以发现新的疾病诊断标志物，例如我们团队发现：皮肤和指甲的绿色自发荧光变化可成为无创、经济、快速诊断脑卒中、肺癌等重大疾病的全新生物标志物。可以预期，表型组学将深刻地提升我们发现新的诊断生物标志物的能力。与传统的方法相比，运用表型组学研究疾病新诊断标志物具有以下显著的优点：1）运用AI可以分析疾病发生与很多表型参量之间的联系，其将显著提升我们发现新生物标志物的能力；2）疾病表型组大数据库将为我们发现疾病机制以及病人各表型参量之间的关系建立关键基础；3）运用表型组学对疾病新诊断标志物的研究不需要以往实验室的研究发现作为基础。

运用表型组学研究疾病风险因素的重要性及其理论基础

运用表型组学研究疾病风险因素将会颠覆性地提升我们发现新疾病风险因素的能力。与传统方法相比，这一新战略和方法具有以下显著优点：1)在一个研究中，可对疾病发生与一系列表型参量的联系开展研究；2）获得的表型组大数据库可以揭示一个新风险因素与一系列表型参量之间的联系；3）它是大数据驱动的研究，不需要以往实验室的发现作为研究基础。

运用表型组学研究精准治疗的重要性及其理论基础

已有证据表明表型组学将是精准医学发展中的一个关键领域。对于在治疗前、治疗中及治疗后采集的病人庞大、多维度数据库的分析，有较大可能可以发现某些表型参量的变化与疾病的预后有显著联系。依据于这些研究，特定的疗法可根据病人特定的表型组数据库加以设计，从而实现精准治疗。

疾病的表型组学研究可能将显著提升西医学以及中医学

在西医学中，诊断和治疗主要聚焦在与疾病紧密相关的组织和器官上，而通常会忽略病人的其它表型参量。疾病的表型组学研究可能深刻地提升西医学诊治疾病的能力：通过运用表型组学，西医学将不仅关注与疾病紧密相关的组织和器官，也会检测和分析病人的其它表型参量，其将显著提升诊治的精准性。

中医学将人体作为一个系统、并极大地依赖于对人体表型的观察。但是，中医学在对人体表型的精准测量、对其理论的精准描述上具有显著缺陷。预计表型组学在中医学中的应用将显著提升中医学的可量化性、精准性。

表型组学对于医疗器械领域发展的重要性

疾病表型组学研究对于医疗器械领域发展的重要性在于：它作为一个颠覆性的战略和方法，探索疾病发生与一系列以往被忽略的表型参量之间的关系，从而可能发现用传统方法难以发现的新诊断生物标志物。依据于这些新的诊断生物标志物，将有望发展出颠覆性的诊断技术和器械。

运用表型组学研究人体健康的重要性及其理论基础

表型组学在人体健康研究中具有十分广泛的应用前景。以对老化机制的研究为例，为了揭示老化机制，有迫切需要全面检测和分析老年人以及年轻人的多维度、多尺度的表型参量。多组学以及AI技术的快速发展已为老化的表型组学研究建立了关键基础。预计老化的表型组学研究将能使我们全面了解老化过程中人体变化的信息，而通过运用AI对多维度、跨尺度表型组参量的分析，能够使我们深入了解老化的机制。

疾病表型组学研究的现状

尽管人类表型组学尚处于发展的较早期，但已有一系列相关研究的报道，例如2007年由来自于四个国家的二十七个临床研究中心联合开展了一个“癫痫表型组/基因组研究计划”，其从研究方法到具体结果都获得了研究成果。在金力教授的领导和推动下，以中国为主要基地发起了“国际人类表型组计划”，是数年来人类表型组学发展的一个主要推动力。该计划推动建立了第一个聚焦于人类表型组学研究的国际杂志——Phenomics。在这一计划推动下，已产生了一系列人类表型组学研究的重大原创成果，为人类表型组学未来高质量、快速的发展建立了关键基础。

疾病表型组学研究面临的主要挑战和任务

目前，疾病表型组学研究面临的主要挑战和任务包括：

1） 由于疾病表型组学研究产生的多维度大数据要比传统研究产生的数据庞大很多，迫切需要建立起针对这些多维度生物医学大数据的分析战略和方法；

2） 必须建立起用于疾病表型组学研究的数据获取、数据储存、数据分配和数据使用的标准化操作规范和方法；

3） 需要发现包括在疾病表型组大数据库中的新的、有价值的表型组参量；

4） 需要建立起一系列在临床条件下可用于病人表型组参量检测的仪器与设备；

5） 需要建立起有效的数据共享机制和技术，以充分实现疾病表型组大数据库的潜力；

6） 需要不断探索疾病表型组学研究的发展战略，并建立起相关研究的伦理学及管理条例；

7） 需要建立起大规模的人类表型组学研究中心；

8） 需要大力发展人类表型组学研究领域的国际合作。

结论

由于疾病表型组学研究具有巨大潜力，非常需要系统性地开展这方面的研究，其将深刻地提升人类在疾病预防、诊断和治疗方面的能力。对于揭示疾病机制以及发展新的生物医疗技术和仪器，疾病表型组学研究的多维度、多层次的生物医学大数据库是一个具有不可估量价值的资源。预计疾病表型组学研究将成为实现精准医学的一个关键战略。随着“国际人类表型组计划”的发展，表型组学的黄金时代正在来临。

Abstract

The rapid development of such research field as multi-omics and artificial intelligence (AI) has made it possible to acquire and analyze the multi-dimensional big data of human phenomes. Increasing evidence has indicated that phenomics can provide a revolutionary strategy and approach for discovering new risk factors, diagnostic biomarkers and precision therapies of diseases, which holds profound advantages over conventional approaches for realizing precision medicine: first, the big data of patients' phenomes can provide remarkably richer information than that of the genomes; second, phenomic studies on diseases may expose the correlations among cross-scale and multi-dimensional phenomic parameters as well as the mechanisms underlying the correlations; and third, phenomics-based studies are big data-driven studies, which can significantly enhance the possibility and efficiency for generating novel discoveries. However, phenomic studies on human diseases are still in early developmental stage, which are facing multiple major challenges and tasks: first, there is significant deficiency in analytical and modeling approaches for analyzing the multi-dimensional data of human phenomes; second, it is crucial to establish universal standards for acquirement and management of phenomic data of patients; third, new methods and devices for acquirement of phenomic data of patients under clinical settings should be developed; fourth, it is of significance to establish the regulatory and ethical guidelines for phenomic studies on diseases; and fifth, it is important to develop effective international cooperation. It is expected that phenomic studies on diseases would profoundly and comprehensively enhance our capacity in prevention, diagnosis and treatment of diseases.

作者介绍：殷卫海

殷卫海，上海交大生物医学工程学院研究员、Med-X 研究院副院长。已发表一百余篇国际科学论文，2022年被Elsevier评为“高被引学者”；2021、2022年获评斯坦福大学Loannidis教授等评估的“全球顶尖2%科学家”称号，其中于2021年列“神经科学”领域中国区 “顶尖科学家”第十九位、2022年获评“临床医学”领域“顶尖科学家”称号。他在科学研究方面的主要贡献包括：（1）在国际人类表型组专项基金的支持下，创立了国际颠覆性的“自发荧光模式技术”，其在疾病诊断、亚健康的量化评估等方面都具有重大应用潜力。该研究被国家科技部认定为“十三五规划科技成果”，获得了第21届中国国际工业博览会的七项“科技创新奖”之一。他作为第一发明人也递交了数十项相关国家或国际发明专利申请，并已获得国际发明专利和国家发明专利的授权。（2）是国际上“NAD⁺耗竭是疾病的一个核心共同机制”这一理论的提出者以及这一领域的开创者。（3）在“人工智能医学应用的发展战略”这一领域，他多次受邀在重要会议上演讲、并在国家主要报刊上发表观点。（4）他提出了数个国际原创的生物医学理论假说，包括关于生命体调控机制的“中央调控网络假说”，以及关于老化、细胞死亡以及神经退行性疾病病理机制的“恶性网络假说”。

参考文献

[1] Hasin Y, Seldin M, Lusis A (2017) Multi-omics approaches to disease. Genome Biol 18(1):83.

[2] Delude CM (2015) Deep phenotyping: the details of disease. Nature 527(7576):S14–S15.

[3] Zhang M, Tao Y, Chang Q, Wang K, Chu T, Ying W (2022a) Skin’s green autofluorescence at dorsal centremetacarpus may become a novel biomarker for diagnosis of lung cancer. J Biophotonics 15(5):e202100389.

[4] Wu D, Zhang M, Tao Y, Li Y, Zhang S, Chen X, Ying W (2018) Distinct ‘pattern of autofluorescence’ of acute ischemic stroke patients’ skin and fingernails: a novel diagnostic biomarker for acute ischemic stroke. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/310904.

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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文章来源：人类表型组计划公众号