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hLife | 安医大张亨国团队综述牙龈卟啉单胞菌介导口腔–脑轴促进阿尔茨海默病进展及治疗的潜在机制
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括淀粉样蛋白β（Aβ）沉积、Tau蛋白异常磷酸化以及持续性神经炎症。近年来，除经典“脑内病理异常”机制外，外周慢性炎症在AD发生发展中的作用受到越来越多关注。近日，安徽医科大学张亨国、孙皖苏团队联合伦敦玛丽女王大学王海涛团队在hLife上发表题为“Porphyromonas gingivalis links Alzheimer's disease and periodontal disease: Neuroinflammatory mechanisms and therapeutic implications”的综述文章（图1）。本文围绕牙周炎关键致病菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, Pg）及其介导的“口腔–脑轴”进行了系统综述，重点总结了Pg如何侵入患者大脑，诱导神经炎症，进而参与AD进展的潜在机制，为AD的治疗提供了新视角。
图5 Pg及其毒力因子介导血脑屏障损伤和AD病理进展的潜在机制此外，衰老可能在牙周炎与AD之间发挥关键放大作用。一方面，随着年龄增长，口腔微生态失衡、免疫衰老和慢性低度炎症更易发生，牙周组织对感染的抵御能力下降；另一方面，BBB稳态维持能力减弱、Aβ清除效率下降以及脑内炎症易感性增加，也使中枢神经系统更容易受到外周炎症刺激影响。上述因素相互叠加，可能共同促进Pg介导的口腔–脑轴异常，推动AD病理进展。基于Pg介导口腔–脑轴，文章中还总结了针对Pg及其毒力因子的潜在干预策略。与广谱抗菌治疗相比，针对gingipains、LPS及相关炎症通路的精准干预，有望在降低微生态扰动和耐药风险的同时，提高治疗特异性。近年来，围绕gingipain抑制剂、GV1001及纳米递送系统等策略的研究不断推进，相关前临床结果提示，这些干预手段在抑制炎症反应、减轻病理损伤及延缓疾病进展方面具有一定潜力，然而其临床应用价值仍有待进一步验证。综上所述，Pg介导口腔–脑轴异常在阿尔茨海默病进展中有着关键作用，这为理解阿尔茨海默病的外周触发因素提供了新视角，也为相关精准干预策略的开发提供新思路。
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图1 论文标题及作者信息
牙周炎并非局限于口腔局部的慢性炎症性疾病，而可能通过系统性炎症和微生物相关因子影响中枢神经系统。流行病学研究显示，牙周疾病与痴呆及轻度认知障碍风险升高存在相关性；部分临床研究还提示，牙周治疗可能与认知功能减退减缓相关。与此同时，Pg及其相关毒力因子在AD患者脑组织中的检出，也为二者之间的潜在联系提供了进一步支持。牙龈卟啉单胞菌及其毒力因子通过口腔–脑轴参与阿尔茨海默病进展需要跨越多重屏障（图2），可分为四个阶段：局部起始阶段，Pg在口腔局部定植并诱导牙周炎发生，导致牙龈屏障破坏、局部炎症激活和免疫稳态失衡；外周扩散阶段，Pg及其毒力因子进入外周循环，诱导持续性慢性炎症并放大全身炎症反应；屏障损伤阶段，炎症介质及微生物相关成分进一步损伤血脑屏障，增强外周病理信号向中枢神经系统传递；中枢进展阶段，在脑内触发胶质细胞活化、Aβ沉积、Tau异常磷酸化及持续性神经炎症，从而推动神经退行性病变不断进展。Pg介导的AD风险增加并非孤立事件，而是由“牙龈屏障破坏—全身炎症扩增—血脑屏障受损—脑内神经炎症放大”这一连续病理过程共同驱动。
图2 口腔–脑轴：牙周疾病与阿尔茨海默病之间的关联
在牙周局部，Pg可通过跨细胞转运、旁细胞侵袭以及诱导中性粒细胞功能异常等方式突破牙龈上皮屏障。同时，Pg还能破坏细胞连接相关蛋白，增加局部组织通透性，为病原体及炎症介质进入循环系统创造条件（图3）。
图3 Pg突破牙龈屏障并进入循环系统的潜在机制
进入全身循环后，Pg及其脂多糖（LPS）、gingipains和细菌膜泡（BMVs）等毒力因子可诱导持续性低度炎症状态，并进一步作用于血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）。同时，系统性炎症可通过糖萼降解、紧密连接蛋白丢失、基底膜重塑以及炎症细胞黏附和穿越等途径，损伤BBB完整性，使外周炎症因子、微生物相关成分及Aβ更易进入中枢神经系统，为神经炎症持续激活提供条件（图4）。
图4 血脑屏障的结构和病理重塑
最后，Pg到达中枢系统，通过多种方式参与 AD进展（图5）。Pg-LPS可通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症介质释放，并推动APP向淀粉样生成途径加工，加剧Aβ沉积。Pg的毒力因子，gingipains不仅参与宿主屏障破坏和免疫逃逸，还可能直接切割Tau蛋白、干扰APP加工，并通过损伤BBB相关结构促进外周炎症及Aβ异常进入脑内，放大AD样病理改变。此外，Pg来源的BMVs可作为毒力分子的递送载体跨越BBB，进一步加重脑内炎症反应及神经元损伤。
图5 Pg及其毒力因子介导血脑屏障损伤和AD病理进展的潜在机制此外，衰老可能在牙周炎与AD之间发挥关键放大作用。一方面，随着年龄增长，口腔微生态失衡、免疫衰老和慢性低度炎症更易发生，牙周组织对感染的抵御能力下降；另一方面，BBB稳态维持能力减弱、Aβ清除效率下降以及脑内炎症易感性增加，也使中枢神经系统更容易受到外周炎症刺激影响。上述因素相互叠加，可能共同促进Pg介导的口腔–脑轴异常，推动AD病理进展。基于Pg介导口腔–脑轴，文章中还总结了针对Pg及其毒力因子的潜在干预策略。与广谱抗菌治疗相比，针对gingipains、LPS及相关炎症通路的精准干预，有望在降低微生态扰动和耐药风险的同时，提高治疗特异性。近年来，围绕gingipain抑制剂、GV1001及纳米递送系统等策略的研究不断推进，相关前临床结果提示，这些干预手段在抑制炎症反应、减轻病理损伤及延缓疾病进展方面具有一定潜力，然而其临床应用价值仍有待进一步验证。综上所述，Pg介导口腔–脑轴异常在阿尔茨海默病进展中有着关键作用，这为理解阿尔茨海默病的外周触发因素提供了新视角，也为相关精准干预策略的开发提供新思路。作者简介
靳思雨 硕士研究生
第一作者
机构：安徽医科大学口腔医学院
研究方向：口颌–神经交叉研究，探索口腔干细胞微环境再生与修复的机制，聚焦于神经退行性病变的交叉干预
吴杏 硕士研究生
第一作者
机构：安徽医科大学口腔医学院
研究方向：干细胞移植与神经再生机制研究，表观遗传调控、免疫微环境及干细胞工程化改造在再生医学中的应用
张玉龙 硕士研究生
第一作者
机构：安徽医科大学口腔医学院
研究方向：牙周炎性损伤修复、骨髓间充质干细胞命运调控
孙皖苏 副主任医师
通讯作者
机构：安徽医科大学附属口腔医院
研究方向：人工智能在口腔疾病诊断及治疗中的应用、口腔疾病与全身健康、颌骨再生
王海涛 博士后研究生
通讯作者
机构：伦敦玛丽女王大学威廉哈维研究所
研究方向：运用活体成像技术，解析免疫细胞动态在肝脏炎症及衰老性肺损伤中的作用，研发新型免疫疗法
张亨国 副教授
通讯作者
机构：安徽医科大学
研究方向：干细胞表观遗传与颌骨再生修复、口腔微环境与机体衰老
引用格式： Jin S, Wu X, Zhang Y, et al. Porphyromonas gingivalis links Alzheimer’s disease and periodontal disease: Neuroinflammatory mechanisms and therapeutic implications. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.03.001.
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