高山 教授

hLife 编委

东南大学首席教授，博导，英国牛津大学医学肿瘤学博士，hLife、科学通报和Science Bulletin编委。研究方向聚焦在肿瘤驱动突变鉴定、调控和免疫逃逸。以通讯作者在Mol Cell (2026), Proc Natl Acad Sci U S A (2025、2023、2022、2020), J Clin Invest (2026), Nat Commun (2025、2024), Sci Bull (2025、2024), J Exp Med (2024), Cancer Res (2025、2021、2019）等杂志发表40多篇论文。公开专利23项（3个国际PCT）,获得授权11个（2个国际PCT）。

生命科学中心法则认为，DNA转录生成信使 RNA（mRNA），mRNA翻译为蛋白质，蛋白质执行生物学功能，这是生命活动的基本运行框架。相较之下，非编码RNA（ncRNA）因不编码蛋白而被长期视为主要承担调控功能。然而，近年来的大规模转录组与蛋白组联合分析发现，在生理及疾病状态下，mRNA表达水平与其对应蛋白丰度之间普遍存在显著不一致性。这一现象提示，mRNA的生物学效应并不必然完全依赖其翻译产物，传统以“蛋白功能”为核心的静态功能分类体系，可能系统性地忽视了 mRNA本身发挥独立功能的可能性。

细胞间黏附分子 1（Intercellular Adhesion Molecule 1，ICAM1）是一种经典跨膜蛋白，在肿瘤发生、发展及免疫调控中具有重要作用。既往研究表明，ICAM1在多种癌症中与肿瘤侵袭、转移和免疫逃逸密切相关，但其在不同癌种中既可表现为促肿瘤因子，也可呈现抑肿瘤效应，其功能差异背后的分子机制长期未明。

近日，东南大学生命科学与技术学院高山教授研究团队在Molecular Cell杂志发表题为“ICAM1 mRNA entraps ILF2/ILF3 to inhibit transcription of EIF4E and global protein synthesis”的研究论文（图1）。该研究突破了“mRNA仅作为蛋白翻译模板”的传统认知，首次提出并系统阐明了mRNA通过形成内源性双链RNA，作为功能性分子直接参与肿瘤调控的新机制。

图1 论文标题及作者信息

研究人员在实验中发现，利用CRISPR–Cas9技术完全敲除ICAM1蛋白可显著抑制肿瘤细胞增殖；而通过shRNA下调ICAM1 mRNA表达，却反而促进细胞生长。值得注意的是，ICAM1蛋白缺失与ICAM1 mRNA降低导致了截然相反的肿瘤表型，提示ICAM1 mRNA可能具有独立于其编码蛋白之外的生物学功能。进一步的功能实验直接证实，ICAM1 mRNA本身具有非编码抑癌作用。

机制研究表明，ICAM1 mRNA可与其顺式反义转录本ICAM1-AS在细胞核内形成稳定的内源性长双链RNA（dsRNA），并以长度依赖的方式结合具有dsRNA结合能力的转录调控复合物ILF2/ILF3。该dsRNA结构充当“分子陷阱”，阻止ILF2/ILF3与染色质DNA的相互作用。

当ICAM1 mRNA或ICAM1-AS被敲低时，ILF2/ILF3更易结合至翻译起始关键因子EIF4E的启动子区域，显著增强其转录活性，从而提升细胞整体蛋白合成水平。多项实验结果表明，ICAM1 mRNA缺失会导致全局翻译效率升高，并伴随c-MYC、CDK2等多种致癌蛋白上调；相反，维持ICAM1/ICAM1-AS形成的dsRNA结构，可抑制EIF4E介导的翻译程序，从而限制肿瘤细胞增殖。

在临床肺癌组织样本中，研究团队观察到ICAM1蛋白普遍高表达，而ICAM1 mRNA及ICAM1-AS却协同下调，呈现出显著的RNA–蛋白表达不一致性。这一现象提示，肿瘤细胞可能通过削弱ICAM1 mRNA的抑癌性非编码功能，同时保留甚至增强ICAM1蛋白的促肿瘤作用，从而获得生长优势。此外，ICAM1-AS的低表达还与ICAM1靶向抗体药物偶联物（ADC）的治疗敏感性密切相关。

综上，该研究首次提出并系统阐明了一条“mRNA–反义RNA–转录调控因子-蛋白翻译”的全新调控轴，揭示mRNA可通过形成内源性双链RNA，直接调控转录因子活性和全局蛋白合成，从而独立于其编码蛋白参与肿瘤发生发展（图2）。

图2 ICAM1 mRNA以功能性RNA调控ILF3-EIF4E信号通路模式图

研究进一步指出， ICAM1蛋白是癌蛋白，而ICAM1 mRNA则表现为抑癌基因功能，这一发现挑战了传统癌基因的定义，也提示shRNA/siRNA介导的RNA降解策略并不能简单等同于蛋白功能缺失。该工作为理解mRNA的非编码化功能提供了全新范式，并对经典中心法则提出了重要补充与拓展。

本论文第一作者为东南大学医学院蒋思远副教授，通讯作者为东南大学生命科学技术学院高山教授。

期刊简介

hLife 由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife 聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

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