全球 430 余款 ADC 分子已进入临床，靶点扎堆、同质化加剧，差异化优势究竟从何而来？

伦敦国王学院 Sophia Karagiannis 团队近期在《Physiological Reviews》（IF 28.7）发表百页级全景综述，系统梳理 ADC 三十年脉络，指明赛道下半场的竞争核心。

01

靶点扩容难掩本质，代差核心在分子内功

过去二十年，ADC 从概念验证走向全面爆发：全球十余款产品获批，覆盖血液瘤与实体瘤；在研管线中中国研发力量占比过半，Claudin18.2、B7-H3、HER3、ROR1 等新兴靶点快速推进。但综述明确指出：靶点拓展并未改变竞争本质——决定疗效与安全性的分水岭，始终落在连接子、偶联工艺、载荷三大模块。

回溯三代迭代：初代折戟于脱靶毒性，二代受限于剂量天花板，三代凭体系化优化实现跃迁。每一次代际突破的核心，都不是新靶点，而是底层分子技术的持续升级。

图1、ADC 研发与监管获批简史

02

三大核心模块，构筑 ADC 真正护城河

A

连接子：从 “桥梁” 升级为 “精准控释开关”

连接子是平衡 ADC 循环稳定性与肿瘤定点释放的核心元件，行业已形成多条技术路线：酸可裂解连接子支撑初代产品落地，但血浆稳定性不足；二硫键连接子依托谷胱甘肽浓度差实现选择性释放；肽酶可裂解连接子是当前主流，其中 Val-Cit 为第二代代表，GGFG 四肽凭借更高亲水性与酶切效率，成为以 Enhertu 为代表的第三代 ADC 核心支撑；糖苷酶可裂解连接子可改善疏水载荷导致的分子聚集问题；不可裂解连接子循环稳定性最优，但旁观者效应受限。

连接子设计早已脱离简单连接的范畴，需同时兼顾释放动力学、分子理化性质与安全性，是 ADC 精细化设计的核心抓手。

图2、ADC 连接子的典型化学结构与裂解机制

B

偶联技术：从随机拼接走向定点精准装配

偶联工艺直接决定药物抗体比（DAR）均一性与批次一致性，是ADC从实验室走向工业化生产的核心环节。传统随机赖氨酸、半胱氨酸偶联工艺成熟、易放大，但产物异质性强、质量控制难度大。

定点偶联正成为下一代ADC的核心方向：糖基偶联无需改造抗体序列，可保留FcRn回收功能；工程化半胱氨酸技术可实现DAR精准可控；非天然氨基酸、酶法标签偶联则提供更高修饰特异性。所有路线共同指向——提升产品均一性、降低生产偏差，保障临床一致性。

图3、ADC药物偶联方法与技术

C

载荷：从 “极致毒性” 转向 “机制多元化”

行业已告别“越毒越好”的单一评价标准，转向活性、安全性与理化性质的多维度平衡。传统微管抑制剂、DNA损伤剂仍是主流，但固有神经毒性、血液毒性限制了治疗窗的拓宽；拓扑异构酶I抑制剂（Topo1i）快速崛起，凭借适中的毒性、良好的旁观者效应与高DAR适配性，成为新一代ADC中最受青睐的载荷类型。

与此同时，RNA聚合酶II抑制剂、激酶抑制剂、免疫刺激型载荷等创新机制持续拓展边界，ISAC免疫刺激偶联物等全新赛道应运而生，打破了传统细胞毒载荷的应用局限。

图4、ADC 载荷的代表性作用机制及化学结构

参考文献：

Cheung et al., DOI:10.1152/physrev.00039.2025

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