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MCE 国际站：GSK-690693

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-10249

CAS：937174-76-0

纯度：99.03%

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 1 年 -20°C 6 个月

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：GSK-690693 是一种 ATP 竞争型的泛 Akt 抑制剂，对 Akt1， Akt2 和 Akt3 的 IC50 分别为 2 nM，13 nM，9 nM。GSK-690693 也是一种 AMPK 的抑制剂，影响 ULK1 的活性，并能显著抑制 STING 依赖的 IRF3 的激活。

生物活性：GSK-690693 是一种 ATP 竞争性 pan-Akt 抑制剂，对 的 IC₅₀ 分别为 2 nM、13 nM、9 nM Akt1、Akt2 和 Akt3。 GSK-690693 也是一种 AMPK 抑制剂，影响 Unc-51 样自噬激活激酶 1 (ULK1) 活性并强烈抑制 STING 依赖性 IRF3 激活^[1][2][3]。

体外：与其他家族中的大多数激酶相比，GSK690693 对 Akt 同工酶的选择性非常高。但是，GSK690693 对 AGC 激酶家族成员的选择性较低，包括 PKA、PrkX 和 PKC 同工酶，IC50 分别为 24 nM、5 nM 和 2-21 nM。GSK690693 还能有效抑制 CAMK 家族中的 AMPK 和 DAPK3，IC50 分别为 50 nM 和 81 nM，以及 STE 家族中的 PAK4、5 和 6，IC50 分别为 10 nM、52 nM 和 6 nM。GSK690693 可抑制肿瘤细胞中 GSK3β 的磷酸化，IC50 范围为 43 nM 至 150 nM。 GSK690693 治疗导致转录因子 FOXO3A 的核积累呈剂量依赖性增加。GSK690693 有效抑制 T47D、ZR-75-1、BT474、HCC1954、MDA-MB-453 和 LNCaP 细胞的增殖，IC50 分别为 72 nM、79 nM、86 nM、119 nM、975 nM 和 147 nM。GSK690693 治疗在浓度 > 100 nM 时在 LNCaP 和 BT474 细胞中诱导细胞凋亡[1]。与 AKT 在细胞存活中的作用一致，GSK690693 诱导敏感 ALL 细胞系凋亡[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：单次给药 GSK690693 可抑制人类乳腺癌 (BT474) 异种移植中的 GSK3β 磷酸化，且这种抑制作用与剂量和时间相关。同样，GSK690693 可诱导 Akt 底物 PRAS40 和 FKHR/FKHRL1 磷酸化的降低。GSK690693 还会导致血糖急剧升高，给药后 8 至 10 小时恢复到基线水平。GSK690693 可诱导体内 Akt 底物磷酸化的降低，并有效抑制人类 SKOV-3 卵巢癌、LNCaP 前列腺癌、BT474 和 HCC-1954 乳腺癌异种移植物的生长，剂量为 30 mg/kg/天时，最大抑制率为 58% 至 75%[1]。无论涉及何种 Akt 激活机制，GSK690693 均能发挥功效。GSK690693 在延缓表达膜结合、组成性活性 Akt 的 Lck-MyrAkt2 小鼠的肿瘤进展方面最为有效[3]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：通过将肿瘤细胞悬浮液（HCC1954、MDA-MB-453 和 LNCaP）或肿瘤碎片（BT474、SKOV-3 和 PANC1）皮下注射到 8 至 12 周龄 CD1 Swiss Nude 小鼠（LNCaP、SKOV-3 和 PANC1）或 SCID 小鼠（HCC1954、MDA-MB-453 和 BT474）中来引发肿瘤。当肿瘤体积达到 100 至 200 mm3 时，将小鼠随机分为每组 8 至 12 只小鼠。GSK690693 每天通过腹腔注射 10、20 和 30 mg/kg 一次。研究结束时，通过吸入 CO2 对动物实施安乐死。每周两次用卡尺测量肿瘤体积，使用公式：肿瘤体积 (mm3)=(长度 × 宽度2)/2。结果报告为治疗第 21 天的抑制率 = 100× [1-(药物治疗人群的平均增长/载体治疗对照人群的平均增长)]。统计分析采用双尾 t 检验。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：细胞接种密度应使未经处理的细胞在 3 天的测定过程中呈对数生长。简而言之，将细胞接种在 96 孔板或 384 孔板中并孵育过夜。然后用 GSK690693（范围为 30 μM-1.5 nM）处理细胞并孵育 72 小时。使用 CellTiter Glo 试剂测量细胞增殖。使用 Microsoft Excel 的 XLFit 曲线拟合工具分析数据。通过将数据拟合到方程 2 获得 IC50 值。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：从杆状病毒中表达和纯化 His 标记的全长 Akt1、2 或 3。用纯化的 PDK1 进行激活以磷酸化 Thr308，用纯化的 MK2 进行磷酸化 Ser473。为了更准确地测量 Akt 的时间依赖性抑制，将激活的 Akt 酶与不同浓度的 GSK690693 在室温下孵育 30 分钟，然后加入底物开始反应。最终反应含有 5 nM 至 15 nM Akt1、2 和 3 酶；2 μM ATP；0.15 μCi/μL[γ-33P]ATP；1 μM 肽（生物素-氨基己酸-ARKR-ERAYSFGHHA-酰胺）；10 mM MgCl2；25 mM MOPS（pH 7.5）；1 mM DTT；1 mM CHAPS；和 50 mM KCl。反应在室温下孵育 45 分钟，然后用含有 EDTA 的 PBS 中的 Leadseeker 珠子终止反应（最终浓度为 2 mg/mL 珠子和 75 mM EDTA）。然后将板密封，让珠子沉降至少 5 小时，并使用 Viewlux Imager 对产物形成进行定量分析。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：Akt1 2 nM (IC50) Akt3 9 nM (IC50) Akt2 13 nM (IC50) PKCη 2 nM (IC50) PKCθ 2 nM (IC50) PrkX 5 nM (IC50) PAK6 6 nM (IC50) PAK4 10 nM (IC50) PKCδ 14 nM (IC50) PKCβ1 19 nM (IC50) PKCε 21 nM (IC50) PKA 24 nM (IC50) PKG1β 33 nM (IC50) AMPK 50 nM (IC50) PAK5 52 nM (IC50) DAPK3 81 nM (IC50) Autophagy

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参考文献：

[1]. Rhodes N, et al. Characterization of an Akt kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Cancer Res, 2008, 68(7), 2366-2374.

[2]. Levy DS, et al. AKT inhibitor, GSK690693, induces growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cell lines. Blood, 2009, 113(8), 1723-1729.

[3]. Altomare DA, et al. GSK690693 delays tumor onset and progression in genetically defined mouse models expressing activated Akt. Clin Cancer Res, 2010, 16(2), 486-496.

[4]. Konno H, et al. Pro-inflammation Associated with a Gain-of-Function Mutation (R284S) in the Innate Immune Sensor STING. Cell Rep. 2018 Apr 24;23(4):1112-1123.

品牌介绍:

•   MCE (MedChemExpress) 拥有200 多种全球独家化合物库，我们致力于为全球科研客户提供前沿最全的高品质小分子活性化合物；

•   50,000 多种高选择性抑制剂、激动剂涉及各热门信号通路及疾病领域；

•   产品种类涵盖各种重组蛋白，多肽，常用试剂盒 ，更有 PROTAC、ADC 等特色产品，广泛应用于新药研发、生命科学等科研项目；

•   提供虚拟筛选，离子通道筛选，代谢组学分析检测分析，药物筛选等专业技术服务；

•   设有专业的实验中心和严格的质控、验证体系；

•   提供 LC/MS、NMR、HPLC、手性分析、元素分析等各项质检报告，确保产品的高纯度、高品质；

•   产品的生物活性多经各国客户实验验证；

•   Nature, Cell, Science 等多种顶级期刊及制药专利收录了MCE客户的科研成果；

•   专业团队跟踪最新的制药及生命科学研究进展，为您提供全球最新的活性化合物；

•   与世界各大制药公司及知名科研机构建立了长期的合作。