本文介绍的是南方科技大学生物医学工程系奚磊教授课题组关于生物医学微波热声成像的系统性综述，发表在《Journal of Innovative Optical Health Sciences》期刊2022年第4期。

Biomedical microwave-induced thermoacoustic imaging

生物医学微波热声成像

Qiang Liu, Xiao Liang, Weizhi Qi, Yubin Gong, Huabei Jiang, and Lei Xi*

研究背景

现代科技高速发展，基于声、光、电、磁、力等多学科的交叉与融合，催生出基于不同成像原理的生物医学影像和治疗技术。例如，在临床医学领域， X 射线计算层析成像（CT）、磁共振（MRI）、超声（US）等技术手段已被普遍应用。此外，在基础研究领域，光学显微成像、光声成像等也是重要的支撑技术。各种成像技术从宏观和微观拓宽了研究尺度，极大丰富了人类探索和征服疾病的方法。

疾病的发生与发展通常伴随着生物组织中的化学成分如：水、离子和极性分子等含量的变化，最终引起介电常数、电导率发生改变。如肿瘤和正常组织之间的介电常数差异为3.81:1，这是由肿瘤组织中蛋白质水合反应和血管增生导致水分含量和离子浓度增加所引起的。水、离子和极性分子的浓度占比携带有生物组织的生理、病理信息，这些信息既能反映生物体的结构特征，也可以为功能性表征提供影像学依据。在生物医学领域，对生物组织的结构、功能性信息的提取可以为疾病的早期诊断、病情分析及疗效评估提供重要技术支持。当前，如何通过非侵入式的手段获取上述信息已经成为生物医学领域的研究热点。

内容简介

微波热声成像（MTAI）有望成为解决上述问题的潜在技术途径。MTAI通常采用脉冲微波激发生物组织产生超声信号并通过声学检测器检测诱导出的超声波，因此，它具有空间分辨率高、图像对比度高和成像深度深等特征。迄今为止，MTAI已广泛应用于生物医学研究领域，包括癌症诊断、关节评估、脑成像和内窥检查等等。

本文从MTAI的基本物理机制（内生源/外生源工作机制、穿透深度和分辨率）、系统综合配置、生物医学应用以及未来的发展方向等方面展开综述。

图文导读

1.原理

如图 1（a）所示，利用短脉冲微波辐照生物组织，生物组织吸收微波能量后温度升高，热弹性膨胀导致机械涨缩而产生超声信号。在这一过程，微波能量转换为超声波能量。这里超声信号也被称为热声信号，它们携带有生物组织对电磁波的吸收特征信息。进一步地，热声信号被超声换能器检测到，由热声信号重建出的图像即为热声图像，热声图像直接反映生物组织对微波能量吸收密度的分布（由微波场能量分布和生物组织的微波吸收特性共同决定）。值得注意的是，微波场的能量分布一般由外部天线决定，而生物组织的微波吸收特性是生物组织本身的性质，这一性质对理解MTAI图像对比度来源有着非常重要的物理意义。图1（c）显示了在宽电磁频谱3*107至3*1016Hz范围内，水、血液、脂肪和肌肉等人体组织成分对微波的吸收特性,可以发现，含水、离子更丰富的肌肉呈现出更高的吸收系数。

图1 MTAI涉及的物理过程。（a）微波能量沉积和吸收，（b）超声波的产生和检测。（c） 水与不同生物组织在宽的电磁频谱下的吸收系数。（d） 不同频率下的电磁波在肌肉和脂肪中的穿透深度

1.1 对比度来源

MTAI的成像对比度来源一般可分为内源性和外源性两种。这里，极性分子（如水、氨基酸、葡萄糖等）和带电离子（如K+、Na+、NO3-、Cl-）是内源性对比剂的两大主要来源。极性分子在无电磁波作用情况下，分子间的电偶极矩处于平衡状态；在交替电磁波的作用下，分子间的电偶极矩会不断重新调整方向，这种高频、超高频率引起的重新排列随后会导致分子产生旋转，从而使分子会因摩擦产生能量损耗。此外，带电离子在受到高频、超高频电场的激发作用后会获得动能，但由于粘性阻力的存在，动能将最终转化为热量。

材料科技的不断发展也催生出丰富多样的外源性对比剂，这其中包括磁性材料如钆螯合物、氧化铁、钇铁石榴石（YIG），电偶极子材料如碳纳米管、石墨烯，氧化石墨烯、基于二硫化钼（MoS2）的二维材料和微波低吸收材料（如超声微泡）。其中较成熟的钆螯合物已被批准用于临床MRI，它在MTAI中也有很大的应用潜力，但某些副作用如过敏反应等也不容忽视。值得一提的是，当前MTAI领域的一大研究热点集中在开发具有生物兼容性的外源性对比剂，例如具有靶向性的NaCl纳米液滴。具有生物兼容性的外源性对比剂不仅可以增强图像对比度，并能够在不干扰内环境的情况下追踪癌症的生长情况，因而在早期癌症检测方面有较大应用价值。

1.2 穿透深度

MTAI除了具有高对比度，它的另一大优势是穿透深度深。由微波传播的特性可知，微波的穿透深度与生物组织对微波的吸收系数成反比。图1（d）显示了在1-1000 MHz的频谱范围内，肌肉和脂肪中的穿透深度和微波的工作频率间的关系，可以看到，由于更多的含水量及离子浓度，同频率的微波在肌肉中的穿透深度较小。特别地，3 GHz微波在脂肪和肌肉中的穿透深度分别为9 cm和1.2 cm，而在300 MHz下其对应值分别为30 cm和4 cm。

1.3 分辨率

一种有潜力应用于临床的成像模态必须具备高的空间分辨率。MTAI的成像媒介为波长为亚毫米或毫米级的超声波，因而具备较高分辨率，容易获得宏观尺度生物组织中的细节信息，如分辨乳腺组织中的肿瘤。

从系统的角度分析，MTAI的空间分辨率受到诸多因素的限制,这其中，电磁脉冲的持续时间和超声换能器的频谱响应带宽是两大主要因素。其他因素，如生物组织的尺寸和采样频率（参考奈奎斯特定律）对空间分辨率的优劣同样存在影响。具体而言，微波脉冲宽度与热声信号的中心频率（带宽）之间存在反比关系，即微波脉冲持续时间越长，热声信号的中心频率越小，带宽越窄，再加上超声换能器响应带宽的限制，所获得的图像分辨率越低。MTAI系统通常采用脉冲持续时间为100至1000 ns的射频信号，所激发的超声信号的中心频率往往局限于数MHz，与之相对应的成像分辨率仅为亚毫米或毫米级。我们注意到，在光声层析成像中，脉冲持续时间一般低于10 ns，所激发的光声信号最高响应频率可超过100 MHz，因而可实现数十微米级的高分辨率成像。

图2（a）V.Ntziachristo，（b）D.Xing课题组针对产生超短微波脉冲提出的电路设计

为了满足生物医学成像对高分辨率的要求，研究人员开发出超短脉冲微波源。例如，V.Ntziachristos课题组首次实现了10 ns超短微波脉冲输出，其核心是基于高压脉冲功率系统和传输线系统，如图2（a）所示。使用中心频率为15 MHz、带宽为85%的超声换能器，他们实现了45μm的高分辨率。此外，D.Xing课题组提出了另一种产生超短脉冲的方法，见图2（b）。该电路通过调整填充于尖端放电间隙处的氮气的压力，进而可以实现对击穿电压的调节。此外，谐振电路中电容器的长度也可帮助调节微波脉冲的持续时间。

开发超短脉冲微波激励源还需综合考虑制造及维护成本。众所周知，脉冲持续时间越短，单个脉冲携带的功率密度越小，信噪比越低，成像灵敏度因而越低。为了解决这一问题，必须开发可与微波真空磁控管、速调管或固态微波源相匹配的超高功率放大器。在这种情况下，对功率放大器的电、磁、机械和化学稳定性有较大的挑战性，制造和维护成本有可能较高。因而，如何平衡成像分辨率与制造及维护成本是未来临床推广亟待解决的问题。

2.MTAI系统的硬件组成

MTAI的硬件基本配置包括微波激励源、天线和超声换能器。

2.1 微波激励源

为了获得合理的成像深度和视野范围，MTAI的工作频率需尽量与成像目标物的尺寸匹配。由于成像目标物的尺寸跨度较大，如乳腺、前列腺、肾脏的尺度为几十厘米，血管的尺寸仅为亚毫米，因此需要开发在不同频率下工作的微波激励源。根据频率划分，MTAI的激励源基本上可分为甚高频（VHF）（30至300 MHz）和微波频段（300 MHz至10 GHz）源。例如，S.K.Patch等人提出使用VHF频段激励源（工作频率为108 MHz）和微波频段激励源（工作频率为434 MHz），以重建出猪的离体肾组织和前列腺组织的热声图像。

2.2 天线

天线在MTAI中起着重要作用，因为它的功能是将微波能量从激励源传输到目标物（见图3（a）-3（g））。随着微波技术的发展，各种天线，包括圆柱形、矩形、锥形波导天线、喇叭天线、超表面以及相控阵已经开发并应用于MTAI。例如，矩形波导天线具有简单的孔径结构，因此通常用于微波传输（图3（a）），但存在传输效率低的限制。与波导天线相比，喇叭天线可以在相对大的面积内提供更好的方向系数和更低的反射系数（图3（b））。对于使用近场微波能量的MTAI，单极天线能够在组织和微波源之间提供有效的能量耦合。

图3MTAI中的各种天线设计。（a） 开口矩形波导，（b）角锥喇叭天线，（c） 准锥形螺旋天线，（d） 基于超表面的天线，（e） 螺旋天线，（f） 手持偶极子天线，（g） 基于相控阵天线的可穿戴式设计

2.3 超声换能器

MTAI系统一般采用成本较低的接触式超声换能器，即压电换能器，这种换能器利用压电效应将超声波信号转化为电信号。根据压电传感器的几何结构，一般将它们分为平面、圆柱聚焦和球面聚焦三个系列。平面型换能器已广泛应用于MTAI，因为它可以提供相对较大的接收角。然而，基于平面型换能器的MTAI其轴向分辨率一般由压电材料晶圆尺寸所决定，通常为毫米量级。为了解决这个问题，可采用圆柱面聚焦型传感器。在特殊成像场景中，如热声内窥成像，球面聚焦型传感器可用于大幅提升信噪比，并避免复杂的图像重建过程，节省成像时间。值得一提的是，尽管基于压电材料的超声换能器具有成本低的优点，但由于压电材料和生物组织之间存在巨大的阻抗失配，大多数压电换能器需要使用耦合介质（例如超声波凝胶、变压器油等）来提高超声波的耦合效率。在某些特殊的生物医学应用场景中，如对烧伤、溃疡病人的诊疗、手术导航等等，接触式超声换能器的应用会遇到阻碍，一方面因为它可能导致耦合用液体产生泄露，另一方面会增加交叉感染的风险。

在非接触式超声换能器领域，激光、微波测振装置及电容式微机械超声换能器（CMUT）正越来越多地吸引人们的注意。利用纳米级的表面振动会引起激光、微波在频谱上发生多普勒偏移（图4（a）-4（b）），人们可以实现高频、大带宽（理论带宽可以达到MHz量级）以及高灵敏的非接触式超声换能装置。此外，基于半导体制造工艺的CMUT技术可以将微波热声信号换能与成像集成在一张微型芯片上（图4（c））。可以预测，CMUT技术在未来的小型化应用方面具有潜在优势。

图4 非接触式超声换能技术。基于（a）微波，（b）激光，（c）CMUT技术的微波热声换能技术

3.MTAI的生物医学应用

MTAI融合了微波成像的高对比度、深穿透深度以及超声成像的高分辨率的特点，它在生物医学成像领域包括乳腺癌诊断、前列腺评估、关节检测与评估、脑成像、热声内窥成像（TAE）检查和血管造影等方面都有潜在应用。限于篇幅，本推文仅就热声内窥成像获得的相关进展进行概述。

我们知道，传统的内窥镜成像方式包括超声内窥镜（UE）和光声内窥镜术（PAE），它们也已被广泛研究。虽然UE已实现临床应用，但较低的对比度以及功能成像能力缺乏限制了其进一步发展。PAE可实现高的空间分辨率并提取出功能性信息，然而，生物组织对光的高散射特性会严重限制其穿透深度。

本课题组最近提出了一种基于TAE的新装置并开展了小动物活体成像实验。所采用的微波源中心频率为3 GHz、峰值功率为35 kW、脉冲持续时间为100~700 ns、最大重复频率为5000 Hz。图5（a）展示了用于TAE的偶极子天线，尺寸较小的天线设计实现了系统的小型化，提高了系统的便携性。为了检测大鼠直肠中移植肿瘤产生的热声信号，系统采用了中心频率为10 MHz的超声换能器。研究人员通过对肿瘤病灶进行在体成像，展示了TAE在临床应用的可行性。图5（b）为对照组，即无肿瘤病灶的大鼠腹腔TAE图像；图5（c）为实验组，即有肿瘤病灶的大鼠腹腔TAE图像。对比发现，由于肿瘤病灶中血管增生和蛋白质水合物的增加，肿瘤病灶与正常组织之间的图像对比度非常明显，进一步研究发现二者介电常数和电导率对比度可达到4至6倍。

当然，当前系统仍存在部分不足，比如由于当前系统的脉冲持续时间较长，热声信号的中心频率偏低（约为1 MHz），这一方面会导致超声换能器的响应幅度偏低，另一方面会导致超声换能器尺寸偏大，较难满足小动物狭小肠道的成像要求。

综合来看，TAE具有无标记、成像深度深、高特异性和小型化等优势。通过进一步优化系统，TAE有望发展成为一种针对胃肠道癌症诊断的互补型成像模态。

图5（a）对大鼠进行TAE成像的天线。（b）没有任何肿瘤病灶，（c）有一个肿瘤病灶

4.展望

MTAI技术集成了微波成像高对比度、深穿透，以及超声成像高分辨率的优点，是一种新型的低成本无损检测技术。近年来，因其既可以实现结构性成像又可以提供有关生物组织对电磁波吸收特性方面的功能性信息，MTAI将来有望发展成为一种与CT、MRI和US互补的新影像学模态。

在通往临床应用的道路上，MTAI仍面临一些挑战：（1）当前的理论与实验仍无法深刻回答内源性和外源性造影剂在热声信号产生过程中的物理工作机制。（2） 微波与生物组织之间的相互作用的机理仍然缺乏。（3） 如何精准操控微波，使其定向、高效地沉积在病灶区域尚待突破。（4）如何研发出稳定的微波发生器，并使其具有足够短的脉冲持续时间亟待解决。（5）独具特色的临床应用仍然缺乏，如何实现基于MTAI的功能和分子影像是潜在突破口。（6） 基于微波热效应和非热效应的安全辐照标准缺乏。

通讯作者简介

奚磊，南方科技大学生物医学工程系教授，博士生导师。2007年获得华中科技大学光信息科学与技术学士学位、2012年获得美国佛罗里达大学生物医学工程博士学位。2014年11月回国加入电子科技大学任物理电子学院教授、博士生导师，并建立了多功能光学影像实验室（www.mfoil.org），于2018年2月入职南方科技大学，长期从事生物医学光子学方面的研究工作，主要包括光声成像、光学相干层析成像、热声成像、扩散光显微成像、荧光分子成像等各类成像技术在基础和临床中的应用研究及成果转化。至今，共发表SCI论文80余篇，其中，以第一作者/通信作者身份发表SCI论文70余篇，这些论文被包括Nature Methods在内的学术期刊引用2000余次；近3年在SPIE Photonics West, Photonics Europe等各类国际/国内会议中受邀请做报告10余次；申请专利30项，拥有授权专利5项、其中包括美国授权发明专利1项。近5年，以项目负责人身份获得国家自然科学基金优秀青年科学基金1项、面上项目2项、海外及港澳学者合作研究基金项目1项、省市级项目6项。受邀担任Journal of biophotonics 编委、国际光学学会（SPIE）期刊Journal of Medical Imaging副主编、中国激光青年编委、中国光学学会生物医学光子学专委会委员、中国仪器仪表学会显微仪器分会理事会委员、中国生物医学工程学会生物医学光子学专委会青年副主委、中国医学装备协会超声装备技术分会超声换能器及材料专委会委员、中国医药生物技术协会造影技术分会委员。