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对话Sajid Khan博士——Cells期刊2026年度最佳论文奖得主 | MDPI 人物专访

已有 625 次阅读 2026-10-11 15:50 |个人分类:人物专访|系统分类:人物纪事

恭喜Sajid Khan博士荣获Cells 期刊最佳论文奖 (Cells Best Paper Award)。本期人物专访，我们有幸邀请了他与编辑部进行对话，本文将分享此次谈话内容。Khan博士回顾了他与Cells 期刊及MDPI的合作经历，分享了开放获取出版对其研究传播的积极影响，并深入介绍了获奖论文背后的研究历程与核心发现。此外，他还探讨了靶向蛋白质降解领域的前沿动态，并为相关研究人员提供了关于论文发表、学术会议和职业发展的真诚建议。

访谈内容

1. 恭喜您获得 Cells 最佳论文奖。能否分享您得知获奖时的第一反应？同时，能否简要介绍一下您自己和您的获奖论文？这项工作的核心发现或最令人惊讶的结果是什么？

因下载量和引用次数这些影响力指标，我们获得了Cells 最佳论文奖。当得知这一消息时，真的很惊喜。根据Google Scholar的数据，该论文在发表后约两年内，被引用了超37次。这说明同行们不仅关注了我们的工作，还在他们的研究里积极引用。

我是美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心生物化学与结构生物学系的助理教授。我的研究重点是开发能够选择性靶向肿瘤细胞，同时最大限度减少对正常细胞毒性作用的小分子抑制剂和蛋白质降解剂。这篇论文，源于我们在小细胞肺癌中，对两种关键促生存蛋白 (BCL-xL和BCL-2) 的双重靶向研究。多数小细胞肺癌肿瘤依赖这两种蛋白生存，我们使用BCL-xL/BCL-2双降解剂753b，同时降解这两种蛋白，从而有效消除肿瘤细胞。

我们的研究始于DT2216，这是首创的BCL-xL PROTAC降解剂。将修饰过的Navitoclax (一种BCL-xL/BCL-2 抑制剂) 与VHL E3连接酶配体偶联而生成的。DT2216会选择性地降解BCL-xL，但未能降解BCL-2，因为它无法在细胞内与BCL-2和VHL形成稳定的三元复合物。这些发现于2019年发表在Nature Medicine 上，我是第一作者。DT2216已完成I期临床试验，并正在Ib/II期临床试验中与标准疗法联合，用于多种癌症的评估。通过结构优化，我们随后开发了753b，令我们惊讶的是，它不仅比DT2216更有效地降解BCL-xL，而且还降解了BCL-2。因此，在小细胞肺癌细胞杀伤和小鼠肿瘤生长抑制方面，753b比DT2216和Navitoclax都更有效。最令人惊讶的结果是发现单个PROTAC分子能够强效地实现BCL-xL和BCL-2的双重降解。

2. 您能用更通俗的语言介绍一下目前的研究吗？您是怎么对这个领域产生兴趣的？您认为工作中最具创新性的是什么？希望带来怎样的影响？研究过程中遇到的最大挑战是什么，您是如何克服的？

我目前的研究重点是开发靶向蛋白质降解剂，特别是PROTAC，它们可以消除驱动癌症的蛋白质，而不仅仅是抑制它们。简而言之，我们设计的小分子就像分子“手铐”，一端抓住我们要消除的致癌蛋白，另一端抓住细胞自身的处理系统，比如泛素-蛋白酶体系统。这迫使细胞摧毁致癌蛋白，这可能比仅仅阻断蛋白质功能的传统药物更有效，并且所需剂量更低。

我之所以对这个领域感兴趣，是因为在我开始研究PROTAC 时阅读的几篇文章，以及我对BCL-2家族蛋白的研究。这些蛋白对癌细胞生存至关重要，但对正常细胞功能也很关键，特别是BCL-xL对血小板的存活很重要。挑战在于：我们如何在不伤害健康细胞 (特别是血小板) 的情况下杀死癌细胞？我们设想，利用PROTAC，以肿瘤选择性方式靶向BCL-2家族蛋白。这促使我们探索PROTAC技术，它提供了一种实现肿瘤选择性降解的方法，即利用肿瘤细胞和血小板之间E3连接酶表达的差异。

我们发表在Cells 上的工作中，最具创新性的方面是双蛋白降解剂的开发。我们没有选择一次只靶向一种蛋白质，而是创造了753b，它可以同时降解BCL-xL和BCL-2。这一点尤其重要，因为包括小细胞肺癌在内的许多癌症依赖多种促生存蛋白，并且当仅阻断一种蛋白时可能会产生耐药性。通过同时降解两者，我们实现了更彻底和持久的肿瘤细胞杀伤效果。

我希望产生的影响有两方面：首先，为小细胞肺癌患者提供更安全的治疗选择；其次，证明双蛋白降解是一种可行的策略，并可以应用于其他癌症和蛋白质靶点。

我们面临的最大挑战是优化PROTAC分子两个功能端之间的连接子。获得合适的长度和正确的化学性质至关重要。太短或太长，都无法形成降解所需的三元复合物。我们通过系统的构效关系研究克服了这一点。我们测试了数十种类似物，才确定了753b是具有最佳特性的先导化合物。

3. 除了这个具体项目之外，您觉得这篇获奖论文对整个研究领域会带来哪些更广泛的影响？后续还有没有进一步的研究计划或合作打算？

我相信这篇论文在几个重要方面为更广泛的研究做出了贡献。

首先，它提供了概念验证，即双蛋白降解不仅是可行的，而且可能优于单靶点方法或药物组合。这为其他依赖多个促生存蛋白的癌症治疗，打开了一扇新的大门。

其次，我们的工作解决了BCL-xL靶向中长期存在的毒性问题。Navitoclax是一种有前景的BCL-xL抑制剂，在临床试验中会严重杀伤血小板，从而阻碍了其发展。通过使用PROTAC技术并利用血小板中VHL的低表达，我们实现了肿瘤选择性降解BCL-xL，而没有严重杀伤血小板，这一策略可以挽救其他因为毒性问题而搁浅的靶点。

最后，小细胞肺癌领域迫切需要新的治疗方法。小细胞肺癌约占肺癌的15%，但几十年来其治疗进展极其缓慢。我们证明753b在耐受性良好的剂量下就能让肿瘤消退，这为其临床开发提供了强有力的依据。

至于后续，我们将在以下几个方面开展研究工作：比如把DT2216和753b跟现有的标准化疗药联用，看能不能效果更好；我们已经在论文发表后找到了比753b效力更强的下一代双靶PROTAC；同时也在跟药物化学团队合作，进一步优化这些分子的药代动力学性质，以期进行临床转化。我们正在积极申请经费，争取早日推进到新药临床试验申请前的研究阶段。

4. 您在这个研究团队中扮演什么角色？这项研究从最初的想法到最后获奖，团队合作起到了怎样的作用？

我是这个项目的首席研究者和通讯作者。从课题构思、实验设计、数据分析到论文撰写，都由我主导负责。

这个项目，我们的团队合作贯穿始终。周博士在研究设计上提供了关键指导。郑博士在PROTAC设计上提供了指导，他的团队合成了753b类似物，并在构效关系优化上做了大量工作，这对于确定753b为先导化合物至关重要。此外，Kaye博士和Zajac-Kaye博士提供了小细胞肺癌细胞系，并分享了他们在小细胞肺癌研究方面的工作。

合作不仅体现在技术层面。我们定期开组会，一起讨论、交流想法。比如最初发现753b好像能同时降解两个蛋白时，就是通过反复讨论和头脑风暴，我们才设计出严谨的实验去验证这个双重降解机制，并理解它的意义。可以说，这种团队协作的模式，不仅加速了研究进度，也保证了结果的严谨和可重复，我觉得这也是论文能获得认可的重要原因之一。

5. 作为一位青年学者，您未来五年的主要职业目标是什么？在您看来，领域内有哪些新兴方向会在接下来几年成为热点？

未来五年，我的主要目标是进一步优化，并推进BCL-xL/BCL-2 PROTAC向临床转化。具体来说，就是继续优化分子、完成新药临床试验申请前所需的研究，并找到合适的合作伙伴，把它推入针对小细胞肺癌及相关癌症的I期临床试验。同时，我也想把PROTAC降解平台扩展到BCL-2家族之外的靶点，其实我们已经在探索针对其他癌症耐药相关蛋白的降解剂了。

在实验室运营上，我会争取拿到美国联邦和癌症基金会的稳定资助，以支撑团队运转，培养更多年轻科研人才。最终，我希望将我的实验室建成一个公认的靶向蛋白质降解研究中心，专注于肿瘤选择性PROTAC和联合疗法。

至于该领域的发展趋势，我觉得未来几年，分子胶、单价降解剂、基于自噬的降解方法会跟传统PROTAC形成互补；而联合降解策略和用降解剂克服耐药性会成为热门方向。另外，随着首个PROTAC药物最近获批用于乳腺癌治疗，加上多个PROTAC已进入临床试验，未来五年将是验证这类疗法临床价值的关键时期，包括建立患者选择及给药的规范实践。

6. 您最初是怎么了解到Cells 这本期刊的？在您看来，这本期刊在推动开放获取和促进学术交流方面发挥了什么作用？

我最初是通过文献检索了解的，我平时会关注癌症生物学和细胞死亡领域的文献。后来是编辑团队邀请我们投稿，才正式有了合作。该期刊持续发表关于细胞机制的高质量研究，包括细胞凋亡、自噬和靶向治疗，这些正是我工作的核心领域。

在我看来，Cells 在推进开放获取出版方面扮演着重要角色，研究成果免费向全球开放，这对那些经费有限、无法订阅很多付费期刊的研究人员来说尤其重要。开放获取还有一个好处，就是能即时传播最新发现，在靶向蛋白降解这种发展很快的领域，及时性非常关键。

此外，Cells 提供高效的出版服务和严谨的同行评审服务，这有助于同时确保时效性和质量。期刊的最佳论文奖，也是对高质量研究的一种认可和鼓励，我相信这能吸引更多学者把最好的研究成果投到这里。

7. 对于其他想申请Cells 最佳论文奖，或者准备第一次参加国际学术会议的年轻学者，您有什么建议？

我给那些考虑申请 Cells 最佳论文奖或参加首次会议的早期职业研究人员的建议是：

既要关注影响力，也要关注新颖性。这个奖项很可能看重引用和下载量，这些数字背后反映的是你的工作对同行有没有实际帮助。因此要解决重要的、未解决的问题，而不是追逐热点话题。

写作要清晰，讲一个引人入胜的故事；论文应该面向广泛的受众，一个讲述得当的科学叙事和清晰的图表会使您的工作更容易被引用和记住。

大胆去申请。我们的论文是基于客观数据被选中的。但如果奖项有申请流程，就勇敢去试。很多年轻学者容易觉得自己工作不够分量，其实未必。

对于会议，准备好建立联系，因为真正的价值在于报告厅外的交谈；准备好一个简洁、有吸引力的2-3分钟的工作总结，并准备好讨论研究亮点和挑战。先在较小的会议上进行展示，以完善您的表达并建立信心，然后再参加大型会议；在结识新朋友后，务必通过电子邮件跟进，因为许多合作都是从这些初步联系开始的。

8. 最后，关于您的研究历程、未来抱负或作为2026年最佳论文奖获得者的经历，您还有什么想与Cells 的读者分享的吗？

我想感谢我的导师、合作者和实验室成员，是他们使这项工作成为可能。科学从来不是一个人的战斗，这个奖项是许多有才华的人的成果。

我还想强调转化研究的重要性。虽然基础科学是根本，但我的最终目标是改善患者的治疗效果。患者们等待更好的治疗等了数十年了，我希望我们的工作有助于改变这一现实。

对于早期职业研究人员，我的寄语是：追求那些对您来讲真正重要的问题，即使它们看起来很困难。我们关于肿瘤选择性BCL-xL降解的工作始于一个简单但具有挑战性的问题：我们能否在不伤害血小板的情况下杀死癌细胞？这个问题引领我们到了DT2216，再到753b，再到现在的这份认可。保持好奇心，保持毅力，并记住，最有影响力的研究往往来自于解决现实世界的问题。

最后，我非常荣幸能获得Cells 2026年最佳论文奖。这份认可将激励我继续探索靶向蛋白质降解领域的科学边界，并培养下一代的年轻科学家，把这份事业传承下去。