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Biomedicines 英国伯明翰大学/牛津大学团队：罕见病Fabry Disease综述——从糖鞘脂堆积到心肾保护

已有 137 次阅读 2026-8-27 17:57 |个人分类:学术软文|系统分类:论文交流

文章导读

法布雷病 (Fabry Disease) 是一种罕见的遗传代谢性疾病，是由于GLA 基因突变降低了α半乳糖苷酶A (α-Gal A) 活性，导致无法正常代谢的糖鞘脂Gb3 (globotriaosylceramide) 在溶酶体中积累，进而影响心脏、肾脏、神经系统等全身器官。该病为X染色体显性遗传病，遵循男患者生女必患病，生男均正常，女患者后代患病概率均为50%的遗传规律。

酶替代治疗 (ERT) 和口服伴侣治疗 (OCT) 仍是该病主要的治疗方式，然而，在疾病晚期的疗效十分有限。因此，除糖鞘脂贮积本身外，进一步关注其深层分子机制，已成为探索新型治疗策略的重要方向。在这一研究背景下，来自英国伯明翰大学及牛津大学的团队在Biomedicines 发表综述文章“Fabry Disease: Insights into Pathophysiology and Novel Therapeutic Strategies”。文章指出，SGLT2 抑制剂、GLP-1 激动剂和盐皮质激素受体拮抗剂 (MRAs) 不仅在心力衰竭和慢性肾脏病等疾病中显示出显著治疗效果，也可调节自噬、氧化应激和炎症信号等通路抑制法布雷病的发生发展。为该罕见病的治疗提供了新方向与新思路。

图1. 法布雷病的常见症状

研究结果

文章从分子机制层面解释了法布雷病的发生发展。Gb3/lyso-Gb3 相关糖鞘脂的大量累积可引发自噬异常、溶酶体功能障碍、线粒体功能障碍、能量代谢异常、内皮功能障碍以及炎症反应。其中包括激活经典的TLR4/NF-κB 通路介导的促炎细胞因子释放；糖鞘脂积累还可能干扰mTOR 功能，进一步影响自噬、溶酶体和线粒体功能。由此可见，法布雷病继发的心肾损伤并非传统认为的单一代谢物堆积所致，而是通路共同介导的结果。

图2. 法布雷病的主要致病机制与通路

在治疗方面，文章指出，酶替代治疗和口服伴侣治疗仍然是最主要的治疗方式。下图总结了ERT 的适应证。总体来看，ERT 主要用于已经出现器官受累或症状进展风险较高的患者，如左心室肥厚、心律失常、肾功能下降、脑白质病变等症状均被纳入了不同推荐等级。然而，文章同时指出，其治疗效果有限，相关研究受限于随机对照试验少、样本量小、普适性低等问题，不同临床研究对其延缓疾病进展的效果结论并不完全一致。

图3. 酶替代治疗针对法布雷病的适应症

作者也总结了多种具有潜力的新型治疗方式。其中，SGLT2 抑制剂可通过调节肾小管重吸收改善心肾血流动力学，调控mTOR/AMPK 相关自噬通路，减轻氧化应激和TLR4/NF-κB 介导的炎症反应；GLP-1 受体激动剂在改善代谢状态的同时，同样可激活AMPK 通路、抑制NF-κB 相关炎症信号，减轻心肌肥厚和纤维化；盐皮质激素受体拮抗剂 (MRAs) 也可通过抑制盐皮质激素受体过度激活，降低活性氧生成以及NF-κB 介导的炎症反应。此外，IL-6 抑制剂和秋水仙碱等抗炎治疗也被认为具有进一步探索价值。但作者同时强调，目前新型治疗方式仍停留在分子机制探究阶段，具体疗效仍需临床实验验证。

研究总结

本文系统梳理了法布雷病从糖鞘脂贮积到多器官损伤的病理生理机制，重点强调慢性炎症、线粒体功能障碍、溶酶体功能异常、内皮损伤和纤维化等继发通路在心肾受累中的作用。虽然ERT 和OCT 仍是目前法布雷病的重要疾病修饰治疗方式，但其在晚期疾病和复杂临床表型中的疗效仍存在局限性。SGLT2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂和MRAs 等具有心肾保护作用的新型辅助治疗药物，为法布雷病综合管理提供了新的研究方向。未来仍需通过针对法布雷病特异性人群的临床研究，进一步验证这些治疗策略的安全性、有效性及适用人群。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/3210342