Biomimetic PD-1-Functionalized Immunostimulatory Nanomedicine Enables STING Activation and Durable Antitumor Immunity in Hepatocellular Carcinoma

Yanbing Cao, Xinyi Lin*, Bingchen Wu, Yang Li, Wenrui Zhu, Binxin Liu, Aixian Zheng, Lingjie Wu, Yanyang Wang*, Xiaolong Liu*, Ming Wu*

Nano-Micro Letters (2027)19: 9

https://doi.org/10.1007/s40820-026-02320-7

本文亮点

1. 临床问题驱动纳米药物设计：基于TCGA数据库及多中心临床队列分析，发现STING信号与肝癌免疫活性密切相关，并据此构建了集STING激活、光热治疗和PD-1免疫检查点阻断于一体的仿生纳米药物，为提高肝癌免疫治疗疗效提供了新的研究思路。

2. 多功能协同激活持久抗肿瘤免疫：通过无载体配位自组装将MSA-2与吲哚菁绿整合于同一纳米体系，实现光热诱导免疫原性细胞死亡与STING激活的协同作用；PD-1细胞膜包裹进一步使肿瘤富集提高约5倍，并实现局部免疫检查点阻断，促使免疫冷肝癌转变为免疫活化状态，获得持久的肿瘤控制和抗转移免疫记忆。

研究背景

肝细胞癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一。近年来，免疫检查点抑制剂为肝癌治疗带来了新的希望，但总体客观缓解率仍不足20%。究其原因，肝癌普遍呈现“免疫冷”微环境，肿瘤抗原负荷低、效应T细胞浸润有限，难以激发有效而持久的抗肿瘤免疫应答。STING信号通路是连接天然免疫和适应性免疫的重要桥梁，在促进树突状细胞成熟、增强抗原递呈和激活T细胞免疫等过程中发挥关键作用。研究团队从临床问题出发，对TCGA数据库和多中心临床队列进行系统分析，发现STING信号活性与肝癌患者预后、抗原递呈能力及免疫治疗响应密切相关，由此提出了以STING为核心靶点的纳米免疫治疗策略。

然而，现有STING激动剂仍存在靶向性差、持续激活能力有限等问题，单独应用难以在免疫冷肿瘤中诱导持久强效的抗肿瘤免疫。光热治疗能够诱导免疫原性细胞死亡，促进肿瘤抗原和DAMPs释放，为STING激活提供有利条件，但其诱导的免疫激活作用同样有限。因此，如何实现光热治疗、STING激活和免疫检查点阻断的协同增效，进一步提高肝癌免疫治疗效果，成为该领域亟待解决的重要科学问题。

内容简介

针对肝细胞癌免疫治疗响应率低及STING激动剂肿瘤递送效率不足等问题，福建医科大学吴名/刘小龙/林心怡等人设计了一种集光热治疗、STING激活和免疫检查点阻断于一体的仿生纳米药物MCI-NP@mPD-1(图1)。首先，通过Cu²⁺配位作用将STING激动剂MSA-2与光敏分子吲哚菁绿(ICG)自组装形成无载体纳米药物MCI-NP，在提高ICG光热稳定性的同时，实现光热诱导免疫原性细胞死亡与STING信号激活的协同作用。随后，研究团队利用自主构建的PD-1工程化细胞膜对纳米药物进行仿生包装，进一步增强其肿瘤靶向富集能力，并通过PD-1/PD-L1相互作用实现局部免疫检查点阻断。最终，MCI-NP@mPD-1能够协同激活机体抗肿瘤免疫，显著抑制肿瘤生长，并有效降低肿瘤复发和肺转移，为免疫冷肝癌的精准免疫治疗提供了一种新的光热免疫治疗策略。

图1. MCI-NP@mPD-1仿生免疫纳米药物的设计及协同增强肝癌免疫治疗机制。

图文导读

I 无载体配位自组装：构建兼具光热治疗与STING激活功能的免疫纳米药物

如图2所示，研究团队利用Cu²⁺配位作用，将STING激动剂MSA-2与光热试剂吲哚菁绿(ICG)自组装形成无载体纳米药物MCI-NP。Cu²⁺配位作用作为纳米颗粒组装的主要驱动力，赋予MCI-NP良好的结构稳定性，并提高了ICG的光稳定性和光热转换性能。相比游离ICG及简单物理混合体系，MCI-NP在激光照射下具有更稳定的光热性能和更高的光热转换效率，同时在酸性肿瘤微环境中实现药物响应性释放，为光热诱导免疫原性细胞死亡及STING信号持续激活奠定了基础。

图2. 无载体配位纳米药物MCI-NP的构建及其稳定光热性能。

II 光热治疗与STING激活协同增强抗肿瘤免疫

研究团队系统评价了MCI-NP诱导抗肿瘤免疫激活的能力(图3)。MCI-NP能够被肿瘤细胞和树突状细胞高效摄取，并在近红外激光照射下发挥优异的光热治疗作用。MCI-NP介导的光热治疗不仅能够有效杀伤肿瘤细胞，还可诱导免疫原性细胞死亡，促进CRT暴露以及HMGB1、ATP等DAMPs释放，从而为机体提供丰富的肿瘤抗原和免疫刺激信号。与此同时，MCI-NP中的STING激动剂MSA-2可有效激活STING信号通路，促进树突状细胞成熟及炎症因子分泌，并显著增强IFN-β等关键免疫刺激分子表达。光热治疗诱导的免疫原性细胞死亡与STING信号激活相互协同，共同促进抗原递呈和免疫激活，为后续T细胞介导的抗肿瘤免疫应答奠定了基础。

图3. MCI-NP诱导免疫原性细胞死亡并激活STING信号，协同增强免疫应答。

III 光热治疗联合STING激活显著增强肝癌治疗效果

研究团队进一步在皮下瘤小鼠模型中评价了MCI-NP的体内治疗效果(图4)。MCI-NP经瘤内给药，激光照射后能够快速使肿瘤局部温度升高，实现高效光热消融，并显著抑制肿瘤生长、延长荷瘤小鼠生存时间。组织学分析进一步证实，MCI-NP联合光热治疗可诱导肿瘤组织发生明显的免疫原性细胞死亡，并激活STING信号，为体内抗肿瘤免疫提供了有利条件。值得注意的是，尽管MCI-NP联合光热治疗能够有效抑制肿瘤生长，但治疗后肿瘤仍出现复发，并伴随着IFN-γ和PD-L1表达显著升高，提示肿瘤可能通过激活PD-1/PD-L1免疫检查点实现免疫逃逸，从而限制治疗效果的持续性。这一发现也为后续引入PD-1工程化细胞膜进一步增强治疗效果提供了理论依据。

图4. MCI-NP的光热免疫治疗效果及PD-L1介导的免疫逃逸。

IV 仿生细胞膜伪装：增强肿瘤靶向性并实现局部免疫检查点阻断

针对MCI-NP治疗后肿瘤组织PD-L1表达升高所导致的免疫逃逸问题，研究团队进一步构建了PD-1工程化细胞膜伪装的仿生纳米药物MCI-NP@mPD-1(图5)。通过基因工程技术构建稳定高表达PD-1的293FT细胞，并提取其细胞膜包裹于MCI-NP表面，使纳米药物在保留细胞膜天然生物学特性的同时，兼具PD-1免疫检查点阻断功能。实验结果表明，MCI-NP@mPD-1具有良好的结构稳定性和生物安全性，为静脉给药提供了可靠保障。依赖PD-1/PD-L1特异性识别作用，MCI-NP@mPD-1对PD-L1阳性肿瘤细胞表现出更强的靶向结合能力。体内荧光成像结果显示，与未包膜纳米药物相比，MCI-NP@mPD-1在肿瘤部位的富集显著提高，肿瘤荧光信号增强约5倍。

得益于仿生细胞膜赋予的肿瘤靶向能力和局部免疫检查点阻断作用，MCI-NP@mPD-1表现出优异的体内抗肿瘤效果。MCI-NP@mPD-1显著抑制肿瘤生长、延长荷瘤小鼠生存时间，60天生存率达到80%。整个治疗过程中，小鼠体重、血液生化指标及主要脏器组织均未见明显异常，表明MCI-NP@mPD-1具有良好的体内安全性和临床应用潜力。

图5. PD-1工程化细胞膜伪装纳米药物MCI-NP@mPD-1的构建及其体内光热免疫治疗效果。

V MCI-NP@mPD-1重塑肿瘤免疫微环境，增强系统性抗肿瘤免疫

为了进一步阐明MCI-NP@mPD-1发挥抗肿瘤作用的机制，研究团队系统分析了治疗后肿瘤免疫微环境的变化(图6)。结果表明，MCI-NP@mPD-1显著增强了肿瘤组织免疫活化状态，促进CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润，并降低调节性T细胞(Treg)比例，形成更有利于抗肿瘤的免疫微环境。肿瘤组织转录

组测序结果显示，治疗后肿瘤组织发生了免疫相关转录重编程，cGAS-STING、I型干扰素信号、抗原加工与递呈及T细胞活化等多条免疫相关通路均显著富集，进一步证实MCI-NP@mPD-1能够有效激活天然免疫和适应性免疫，促进免疫冷肿瘤向免疫活化状态转变。此外，该治疗策略还能诱导机体形成长期抗肿瘤免疫记忆，并有效抑制术后肺转移，进一步体现了其良好的系统性免疫保护作用。

图6. MCI-NP@mPD-1重塑肿瘤免疫微环境并诱导持久抗肿瘤免疫。

VI 总结

本研究针对肝癌免疫治疗响应率低和免疫逃逸等关键问题，构建了一种集光热治疗、STING激活和PD-1/PD-L1免疫检查点阻断于一体的仿生纳米药物MCI-NP@mPD-1。该纳米药物不仅实现了高效的肿瘤靶向递送和局部光热消融，还能够协同STING通路，显著增强抗肿瘤免疫应答，并诱导持久的系统性免疫保护，有效抑制肺转移。

该研究以临床队列分析为切入点，将临床问题与纳米药物设计相结合，提出了兼顾免疫激活与免疫逃逸调控的联合治疗策略，为免疫冷肝癌的精准免疫治疗提供了新的研究思路，也为局部治疗诱导长期系统性抗肿瘤免疫提供了新的理论依据和技术路径。

作者简介

林心怡

本文通讯作者

福建医科大学孟超肝胆医院 副研究员

▍主要研究领域

(1) mRNA纳米药物；(2) 肝癌免疫治疗；(3) 基因载体构建。

▍主要研究成果

2022年获西安交通大学生物医学工程博士，现为福建医科大学孟超肝胆医院(吴孟超纪念医院)副研究员。主要从事核酸纳米药物设计与肿瘤免疫治疗研究。主持国家自然科学基金青年项目、福建省自然科学基金优秀青年项目等国家级/省部级科研项目8项目；以第一或通讯作者(含并列)在Cell Rep. Med，ACS Nano，J. Control. Release，Nano-Micro Lett.，J. Nanobiotechnol.等国际知名期刊发表多篇SCI论文。

▍Email：lxy.1210@163.com

吴名

本文通讯作者

福建医科大学孟超肝胆医院 研究员

▍主要研究领域

(1)肝癌免疫治疗；(2)靶向药物递送。

▍主要研究成果

福建医科大学孟超肝胆医院(吴孟超纪念医院)研究员。在Cell Rep. Med.， EMBO Mol. Med.，Adv. Sci.，Mol. Ther.，Nano-Micro Lett.等期刊发表学术论文44篇；入选福建省青年拔尖人才(2018年)，福建省高层次人才(2021年)，福州市第一届闽都英才，英国物理学会“China Top Cited Author Award”；主持国家自然科学基金面上及青年项目、福建省杰出青年科学基金等项目17项；兼任福建医科大学、福州大学和武汉工程大学硕士生导师，中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员，中国药理学会肿瘤药理学专业委员会委员，中国光学学会生物医学光子学专业委员会委员等。

▍Email：wmmj0419@163.com

刘小龙

本文通讯作者

福建医科大学孟超肝胆医院 研究员

▍主要研究领域

(1)肿瘤转化医学；(2)靶向药物递送。

▍主要研究成果

福建医科大学孟超肝胆医院(吴孟超纪念医院)研究员。近五年，以通讯作者在Nat. Commun.等一区期刊发表论文75篇，他引超10000次；2024年、2025年入选全球高被引科学家，2025年入选全球前2%顶尖科学家。授权发明专利40项、登记软著4项，登记国际PCT 3项，转让专利11项(金额225.5万元)，转让新技术2项(金额2000万元)。享受国务院政府特殊津贴专家，获全国先进工作者，全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进个人，省级A类高层次人才，省引才“百人计划”入选者，省卫生健康突出贡献中青年专家，省百千万人才工程人选等荣誉称号。主持国家自然科学基金“国家重大科研仪器研制项目”(合作)、面上项目、福建省科技重大专项等省部级科研项目32项。曾任福建省医学会感染病分会主任委员，现任中国研究型医院学会病毒肿瘤学专业委员会副主任委员。

▍Email：xiaoloong.liu@gmail.com

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报(英文)》编辑部

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