• 文章导读

代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MAFLD) 是一种以肝脏脂肪异常蓄积和代谢功能障碍为主要特征的慢性肝病，严重时可进展为肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。临床上MAFLD在全球范围内患病率高，约占总人口的三分之一，在超重和肥胖人群中患病率尤为显著。随着全球肥胖患病率和严重程度持续上升，MAFLD带来的公共卫生负担预计将进一步加重。研究发现脂质代谢紊乱是推动MAFLD疾病进展的关键因素，而转录因子可通过调控多种代谢通路 (尤其是脂质代谢) 在MAFLD的发病机制和疾病进展中发挥关键作用。芳香烃受体 (AHR) 作为一种配体激活型转录因子，在肝脏中高度表达，传统上认为AHR以调控异源代谢基因著称，同时它也被公认为免疫调节、细胞增殖和分化的关键调控因子，这些功能与多种肝脏疾病密切相关，但其如何影响高脂肪、高果糖、高胆固醇饮食 (HFHFrHCD) 诱导的MAFLD尚不明确。

近日，来自中科中山药物创新研究院宫丽崑研究员及其团队在 International Journal of Molecular Sciences (IJMS) 期刊上发表了题为“AHR Deficiency Exacerbates Hepatic Cholesterol Accumulation via Inhibiting Bile Acid Synthesis in MAFLD Rats”的研究论文，发现AHR缺陷可通过抑制胆汁酸合成过程，加剧HFHFrHCD诱导的MAFLD模型大鼠肝脏胆固醇蓄积以及肝脏损伤。

图形摘要：AHR敲除通过抑制胆汁酸合成和肠道菌群紊乱加剧HFHFrHCD诱导的肝损伤

• 研究过程与结果

本研究是一项动物实验研究，旨在探究AHR对MAFLD进展的作用。研究者通过给野生型大鼠与AHR基因敲除大鼠喂食HFHFrHCD十周建立MAFLD大鼠模型，检测肝损伤、脂质相关生化指标及肝脏病理变化。结果显示，在营养过剩条件下，AHR缺失可导致血浆转氨酶水平升高，肝脏甘油三酯、总胆固醇含量以及炎症水平增加，并加剧胰岛素抵抗。后续进一步通过肝脏转录组分析和分子生物学验证发现：AHR敲除抑制下游胆汁酸合成基因CYP7A1表达，肝脏胆汁酸合成过程受到抑制，造成肝脏胆固醇蓄积，加重肝损伤。此外通过16S测序发现AHR敲除还可加剧HFHFrHCD诱导的肠道菌群紊乱 (Muribaculaceae减少、Streptococcaceae增加)。综上所述，在MAFLD疾病进展中，AHR缺陷可能通过抑制胆汁酸合成以及破坏肠道菌群稳态，对胆固醇代谢调控发挥重要作用。

• 结语

以往的研究主要采用高脂饮食模型探讨AHR在NAFLD进展中的作用，此类模型忽视了MAFLD高危人群的饮食特征，难以准确模拟MAFLD的临床状况。鉴于不同饮食组成会诱导疾病表型变化，为贴合MAFLD患者的临床特征，本研究采用高脂肪、高果糖、高胆固醇饮食构建疾病模型，结果显示AHR缺失非但未能缓解MAFLD的核心特征，反而加剧其进展。本研究结果显示，饮食差异有显著影响，AHR在MAFLD中的实际作用较为复杂，可能受多种因素影响而呈现不同的生物学效应。

本研究首次揭示了AHR缺陷抑制胆汁酸合成会限制胆固醇转化为胆汁酸而破坏胆固醇稳态，而胆固醇与胆汁酸比例失衡会使胆汁无法有效溶解胆固醇，引发胆固醇过饱和、成核及结晶形成，进而导致肝脏损伤以及增加胆固醇结石风险，这可能是临床上MAFLD/NAFLD患者患胆结石 (尤其是胆固醇性胆结石) 的风险明显高于普通人群的原因之一。

• 作者信息

上海药物所-南京中医药大学联合培养博士研究生徐俊玖、中科中山药物创新研究院-贵州医科大学联合培养硕士研究生刘鹏伟为本论文的共同第一作者。本论文通讯作者为上海药物所宫丽崑研究员和中科中山药物创新研究院田迎博士。该研究得到广东省科学技术厅高水平创新研究院的项目资助。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/1422-0067/27/1/349

• IJMS 期刊介绍

主编：Prof. Dr. José L. Quiles, University of Granada, Spain

期刊发表生物化学与分子生物学、生物材料、生物医学、植物学、生物物理和纳米科学等分子相关领域的研究，目前已被Scopus、SCIE (Web of Science)、PubMed等数据库收录。

2024 Impact Factor：4.9

2024 CiteScore：9.0

Time to First Decision：17.8 Days

Acceptance to Publication：2.6 Days

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/ijms