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Journal of Xenobiotics：孕期暴露二丁基邻苯二甲酸酯对后代多系统影响

已有 164 次阅读 2026-1-29 17:52 |个人分类:学术软文|系统分类:论文交流

二丁基邻苯二甲酸酯 (DBP) 为常见的低分子量邻苯二甲酸酯，曾广泛用于化妆品、儿童玩具、药品和食品接触材料，用以增塑和改善柔韧性。DBP能被水解为其主要代谢物单丁基邻苯二甲酸酯 (MBP)，并能通过胎盘暴露胎儿。作为一种已知的内分泌干扰物，DBP在体内显示雌激素样或抗雄激素活性，怀孕期为胚胎—围产期敏感窗口，担忧其对多个器官系统的长期影响。本文综述近十年体内与流行病学研究，系统归纳了母体妊娠期暴露DBP对后代生殖、神经、代谢、肾脏及消化系统的影响，旨在阐明孕期暴露DBP的主要毒理学效应与可能机制，为风险管理与后续研究指明方向。

研究内容

该综述纳入以大鼠、小鼠、蒙古沙鼠及鸡卵等模型的体内研究，并对照若干人体队列资料。男性生殖系统受到的影响证据最为充分：多项动物研究显示妊娠期暴露DBP (常用剂量如500–900 mg/kg/day或用以建立模型的750 mg/kg/day) 导致后代表现为睾酮下降、阴茎肛门距离缩短、精子储备与活动下降，以及睾丸组织学损伤 (如曲细精管萎缩、胚胎期多核生殖细胞)。高剂量或敏感暴露窗可使雄性畸形率增加，报道的尿道下裂发生率多集中在42%–49%。在细胞与分子层面，研究发现睾丸类固醇生成相关基因和蛋白 (如StAR、CYP11A1、HSD3B、CYP17A1、HSD17B) 下调，睾丸间质细胞 (Leydig细胞) 发生增生及光滑内质网改变，提示激素合成受损为关键机制；部分研究还观察到促性腺激素 (LH、FSH) 和雌激素受体表达的补偿性变化。

神经与行为方面，动物研究指出妊娠期DBP暴露可导致神经发育迟缓、运动与记忆评分下降、探索行为减少；海马中脑源性神经营养因子 (BDNF)、cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)、ERβ表达下降，星形胶质细胞活化并通过JAK2/STAT3通路介导炎性反应；在鸡胚直接注入DBP可诱发神经管缺陷并伴随氧化应激变化，且高剂量胆碱能部分缓解这些损伤。代谢效应方面，多项研究报告后代表现为体重增加、脂肪组织量与脂肪细胞体积增大、血脂异常 (总胆固醇、三酰甘油、游离脂肪酸升高) 及空腹血糖和胰岛素水平改变，提示胰岛素抵抗与内质网应激 (UCP1下调、BIP/CHOP上调) 可能参与“肥胖/代谢障碍”表型形成。

肾脏及泌尿生殖联合畸形方面，妊娠期DBP暴露在雄性后代中常见尿道下裂、肾发育不全和成年期肾纤维化。病理机制涉及细胞自噬与凋亡失衡 (LC3-II增加、p62/Beclin-1改变)、PERK–eIF2α通路激活、内质网/钙稳态紊乱以及TGF-β1上调所致的上皮间质转化异常；某些研究还报告hedgehog信号通路被抑制，及Fgf10/Fgfr2信号受干扰，与泌尿生殖及肛门直肠结构发育紊乱相关。消化系统研究显示，妊娠期高剂量DBP (如850 mg/kg/day) 可在雄性后代引起肛门闭锁等肛门直肠畸形，伴随Wnt5a、Shh、Fgf10 下调，提示发育信号通路受干扰。

女性生殖系统被研究较少，但已有报道妊娠期暴露可导致卵巢功能受损：血清雌二醇和孕酮水平升高、发情周期延长、卵泡发育异常及流产率上升。分子层面，TGF-β家族及相关受体表达下降，部分研究在小鼠显示胎细胞减数分裂进程延迟、同源重组修复相关蛋白 (如MSH6) 修饰改变，增加非同源末端连接修复，可能导致卵母细胞DNA损伤积累。

流行病学证据有限但提示相关风险：两个人群队列 (SELMA、TIDES) 发现妊娠早期尿液中DBP代谢物水平与2.5–3岁儿童语言发育迟缓相关，男子更显著；另一项病例对照研究在神经管缺陷胎儿母体样本中检测到较高的DBP/MBP水平并伴随氧化应激指标异常。历史性回顾 (军人暴露) 提示父本长期高剂量暴露后代中生殖畸形、乳腺癌发生率升高，但样本与暴露评估存在局限。

研究总结

综合近十年体内与有限的人群资料，文章认为妊娠期暴露二丁基邻苯二甲酸酯会对后代产生多系统的不良影响，男性生活生殖轴损伤的证据最为一致，表现为类“邻苯二甲酸酯综合征”相关的激素合成受抑、睾丸组织学异常与生殖功能下降；神经发育、代谢稳态、肾泌尿及消化器官发育亦受影响，牵涉到氧化应激、内质网应激、自噬/凋亡平衡以及胚胎发育关键信号通路 (如Shh、Wnt、Fgf、TGF-β、hedgehog) 紊乱。文章指出，现有研究在物种、剂量和暴露时窗上差异较大，且人体流行病学证据仍不足以完全替代动物数据，因而需要更多前瞻性队列研究、更长时程的体内暴露模型、以及探讨与其他邻苯二甲酸酯混合暴露的协同效应与分子机制研究。基于汇总证据，文章强调降低孕期接触此类内分泌干扰物的重要性，并建议加强监管与监测，以减低胎儿与儿童的潜在健康风险。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/3095148