研究背景

肥胖与慢性低度炎症状态密切相关，甚至加剧肥胖相关疾病，尤其是代谢功能障碍，已成为一种慢性、全球性的流行病。在肥胖患者中，脂肪组织释放脂肪因子，触发并维持慢性低度炎症，增加脂肪组织的氧化应激。控制肥胖的发展和减轻体重已经成为治疗许多疾病，特别是代谢性疾病的重要策略。桑枝生物碱 (SZ-A) 作为一种天然的抗糖尿病药物，已被证明具有多重药理作用，临床试验结果显示，SZ-A不仅能长期稳定随机血糖，还可调节脂质代谢并降低体重。

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所刘玉玲教授和杨艳芳教授团队利用高脂饮食肥胖小鼠模型，发现SZ-A可以有效改善小鼠肥胖相关脂肪组织代谢和炎症，并对潜在机制进行了初步探讨。

研究过程与结果

首先对6周龄雄性C57BL/6J小鼠进行60%kacl高脂饲料喂养14周，然后在连续喂食HFD的情况下给予SZ-A灌胃治疗，连续治疗6周后，高脂组 (HFD) 小鼠体重显著增加，而SZ-A组小鼠体重显著降低。与HFD组相比，SZ-A组小鼠血清甘油三酯 (Triglycerides，TGs) 和总胆固醇 (Total Cholesterol，TC) 水平显著降低，附睾脂肪 (Epididymal Adipose Tissue，eWAT)、腹股沟脂肪 (Inguinal Adipose Tissue，iWAT) 与棕色脂肪组织 (Brown Adipose Tissue， BAT) 中脂肪细胞体积显著减小 (见图1)。这表明SZ-A有效抑制高脂肥胖小鼠体重增长、脂代谢紊乱和白色脂肪扩张。

图1. SZ-A对高脂饮食肥胖小鼠体重和体脂的影响。

如图2所示，HFD组小鼠eWAT中过氧化物酶体增殖物活化受体α (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha，PPARα)、脂肪甘油三酯脂肪酶 (adipose triglyceride lipase，ATGL)、磷酸化激素敏感甘油三酯脂肪酶 (phosphorylated hormone-sensitive triglyceride lipase，p-HSL) 和磷酸化乙酰辅酶A羧化酶 (phosphorylated acetyl coenzyme A carboxylase，p-ACC) 的表达均显著降低，而SZ-A处理促进了ACC和HSL磷酸化，上调PPARα和ATGL表达。

图2. SZ-A改善高脂饮食肥胖小鼠脂质代谢。

通过RNA测序研究SZ-A对正常组、HFD组和SZ-A组小鼠的eWAT中基因转录变化。如图3所示，高脂饮食导致基因表达异常，SZ-A治疗使异常基因表达趋于正常，同时差异基因富集分析结果提示SZ-A调节HFD小鼠脂肪组织炎症相关的基因和途径，可能是通过抑制toll样受体途径来发挥抗炎作用。

图3. SZ-A治疗后高脂饮食肥胖小鼠附睾脂肪差异表达基因的分析。

分别采用免疫组织化学、多因子实验和实时荧光定量PCR技术，对小鼠eWAT中的炎症细胞浸润、炎症因子和基因转录做了进一步评估。SZ-A治疗明显下调促炎因子表达，减少巨噬细胞浸润。此外，SZ-A可降低肥胖小鼠血清中瘦素 (Leptin，LEP) 同时促进脂联素 (Adiponectin，ADPN) 的表达 (见图4)。

图4. SZ-A改善高脂饮食肥胖小鼠附睾脂肪炎症水平。

如图5所示，SZ-A治疗显著抑制促炎因子而上调抗炎因子的基因转录，同时SZ-A对Toll样受体及其下游桥接蛋白的转录具有显著抑制作用，这可能与SZ-A治疗后脂肪组织巨噬细胞减少有关。

图5. SZ-A改善高脂饮食肥胖小鼠附睾脂肪炎症因子转录。

研究总结

在本研究中，SZ-A通过抑制脂肪酸合酶和增加脂肪分解酶的表达来抑制脂肪堆积，改善了高脂饮食诱导的肥胖小鼠的脂质代谢，抑制了体重增加。此外，SZ-A对肥胖引起的脂肪组织慢性炎症有有益作用。因此，SZ-A作为一种天然的抗糖尿病药物，可以有效改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂质代谢紊乱和脂肪组织炎症。

原文出自 Nutrients 期刊：https://www.mdpi.com/1971408

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/nutrients

Nutrients 期刊介绍

主编：Lluis Serra-Majem, University of Las Palmas de Gran Canaria, Spain; Maria Luz Fernandez, University of Connecticut, USA

期刊主题涵盖常量营养素、微量营养素、生物活性营养素、运动营养、公共卫生和饮食相关疾病等学科领域。

2023 Impact Factor：4.8

2023 CiteScore：9.2 

Time to First Decision：17.5 Days

Acceptance to Publication：2.5 Days