原文出自 Metabolites 期刊

Norwitz, N.G.; Cromwell, W.C. Oreo Cookie Treatment Lowers LDL Cholesterol More Than High-Intensity Statin therapy in a Lean Mass Hyper-Responder on a Ketogenic Diet: A Curious Crossover Experiment. Metabolites 2024, 14, 73. https://doi.org/10.3390/metabo14010073

研究背景

采用生酮饮食可能导致低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 升高，增加动脉粥样硬化性心血管疾病风险。瘦体重高反应者 (Lean Mass Hyper-Responders) 在生酮饮食下 LDL-C 增加尤为明显。脂质能量模型表明，当限制碳水化合物导致肝糖原储备和低体脂耗尽时，循环脂肪酸水平上升，进而促进极低密度脂蛋白 (Very Low-Density Lipoproteins) 颗粒增加和 HDL-C、LDL-C 升高，同时 TG 水平下降。现有数据显示，BMI 较低的人在补充碳水化合物后，LDL-C 降低幅度更大。来自哈佛医学院的 Nicholas G Norwitz 博士及脂蛋白和代谢紊乱研究所的 William Cromwell 博士在 Metabolites 期刊发表了文章，以交叉实验形式验证假设：与高强度他汀类药物治疗相比，向采用生酮饮食的 LMHR 受试者添加奥利奥饼干形式的碳水化合物，可将 LDL-C 水平降低类似或更大的程度。

研究过程与结果

本文的研究设计包括两个阶段：首先是 2 周生酮饮食适应期，第一组实验为期 16 天，期间每天补充 12 块奥利奥饼干，提供额外 100 克碳水化合物，同时辅以 d-β-羟基丁酸 (β-HB) 维持酮症水平。停止补充奥利奥后，受试者维持生酮饮食 3 个月 (图 1) 至恢复到原始状态。随后是第二组实验，受试者接受 6 周每天 20mg 瑞舒伐他汀治疗。全程每周禁食一次，每周抽取血脂样本。在交叉实验的大部分时间里，身体活动相对标准化，每周进行 6—7 小时的健美操和举重训练，每天约 10,000 步。在他汀类药物治疗组的最后一周 (第 6 周)，在 LDL-C 稳定 3 周 (第 3、4 和 5 周) 后，受试者将每日步数增加到约 20,000 步/天。

图 1. 交叉实验时间表。

受试者的初始 BMI 为 20.8kg/m2，LDL-C 为 384mg/dL。连续两周每天食用 12 块奥利奥饼干 (增加 100g 碳水化合物)，LDL-C 在第一周降至 308mg/dL，第二周进一步降至 111mg/dL，降幅达 71%，并恢复正常水平。期间 β-HB 水平维持在 0.3—0.7mM。受试者体重增加 1.5kg，但清除期后 BMI 恢复至基线 (图 2)。瑞舒伐他汀每日 20mg 治疗 4 周后，受试者 LDL-C 从 421mg/dL 降至 284mg/dL，并在第 3 周稳定于 294—295mg/dL。第 6 周因运动量增加，LDL-C 升至 346mg/dL。与奥利奥补充相比，他汀治疗降低 LDL-C 的效果较小。他汀治疗的副作用是从第 3 周开始出现肌痛和肌酸激酶轻度升高。

图 2. 奥利奥饼干与他汀类药物对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的影响。

本研究表明奥利奥饼干降低 LDL-C 的效果，这是通过脂质能量模型 (LEM) 预测的。LEM解释了在碳水化合物限制和相对较低的肥胖水平下，游离脂肪酸转化为 VLDL 颗粒并作为燃料输出。VLDL 颗粒转化为 LDL 颗粒后，其表面成分整合到 HDL 颗粒中，导致 HDL-C 升高。LEM 预测补充肝糖原会减少 VLDL 和 LDL 的产生，从而降低 LDL-C。实验结果显示，奥利奥饼干使受试者的 LDL-C 下降了 71%。虽然通常认为饱和脂肪摄入是 LDL-C 增加的主要饮食因素，但现有数据并不支持这一观点。在实验中，尽管奥利奥组饱和脂肪摄入增加，但 LDL-C 水平下降。此外，受试者在低饱和脂肪摄入时 LDL-C 水平较高，这可能与较低的身体脂肪、较高的活动水平和较高的能量需求有关。最近的研究也显示，在限制碳水化合物的饮食中，饱和脂肪并非瘦人 LDL-C 升高的主要驱动因素。相反，BMI 与 LDL-C 变化的相关性更强，而非饱和脂肪摄入量。因此，LEM 比饱和脂肪摄入更能解释 KD LMHR 中 LDL-C 的变化。

在未来的研究中，添加碳水化合物 (如奥利奥) 作为“代谢证明”是可取的，因为它能产生 LEM 预期的结果，而无需减少蛋白质或增加饱和脂肪的摄入量。相比之下，宏量营养素的转换可能更实际，有助于提高长期依从性和临床可转化性。因此，研究应关注如何在保持营养平衡的同时，有效实施碳水化合物添加策略。

研究总结

在这项针对生酮饮食的瘦体重高反应者的案例研究实验中，奥利奥饼干补充剂在 16 天内将 LDL-C 降低了 273mg/dL，下降了 71%，而峰值降低幅度较小，为 137mg/dL。经过 6 周的高强度他汀类药物治疗，下降了 32.5%。这些发现与脂质能量模型一致，并强调需要对这种独特的瘦体重高反应人群进行进一步研究。

Metabolites 期刊介绍

主编：Markus R. Meyer, Saarland University, Germany

期刊内容涵盖代谢组学、代谢生物化学、计算和系统生物学、生物技术和医学领域相关的代谢物以及代谢方面的研究。

2022 Impact Factor：4.1

2022 CiteScore：5.3

Time to First Decision：12.9 Days 

Time to Publication：38 Days