【研究背景】

骨缺损（由创伤、肿瘤切除或先天性疾病引起）是骨科和重建外科的重大临床挑战。目前，自体骨移植虽是金标准，但受限于供体来源不足和供区并发症；异体骨则存在免疫原性和疾病传播风险。因此，开发具有生物活性、可及性和骨诱导性的人工骨替代材料成为研究热点。骨形态发生蛋白-2（BMP-2），尤其是重组人BMP-2（rhBMP-2），是强效的成骨细胞分化诱导因子。然而，由于其生产成本极高（依赖哺乳动物细胞表达系统），且体内递送不可控（传统载体如胶原海绵依赖被动扩散和降解，易造成突释，需使用超生理剂量，进而引发异位成骨、炎症、骨溶解等副作用），导致人工骨替代材料的临床转化受到严重制约。因此，开发能实现精准、按需释放且成本可控的rhBMP-2递送平台至关重要。

基于此，东南大学Ting Wang教授和Yan Cai教授团队采用离子交联法，以壳聚糖（CS） 和三聚磷酸钠（STPP） 制备核壳结构微球，并将rhBMP-2封装于内核，低成本制得生物工程化rhBMP-2。该微球表现出优异的生理稳定性（体外21天保留率 >80%）、超声触发快速释放（15分钟内释放 >80%）和可编程“开-关”释放行为。利用超声可以通过空化效应产生局部机械应力，可逆地增大微球表面孔隙，使rhBMP-2快速外泄；超声停止后孔隙恢复闭合，实现“开-关”控制。体外成骨分化证明UCC-rhBMP-2联合超声能有效诱导骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。大鼠颅骨缺损模型实验证明在直径1 mm的颅骨全层缺损中，UCC-rhBMP-2 + 超声组在4周时能够使骨缺损体积减少 50.3%，新生骨面积增加 1.9倍，组织学显示出更厚的骨膜、更连续的骨桥和更成熟的骨组织。该研究不仅提供了一种经济高效的rhBMP-2递送策略，更开创了“药物按需释放 + 超声物理刺激成骨”双功能协同的骨再生新范式，为智能组织工程提供了新思路。

图1. (a) 构建rhBMP-2基因片段及植入的示意图；(b) 毕赤酵母GS115转化子的PCR鉴定，M：DNA分子量标记DL-2000；2、3、4、5、6、7为PCR产物，单位：bp；(c) 培养48 h后毕赤酵母的增殖状态；(d) rhBMP-2的Western blot分析。

图2. (a) UCC-rhBMP-2水凝胶的制备及其形貌，图像比例尺 = 1 mm；(b) 体视显微镜下的UCC-rhBMP-2结构，图像比例尺 = 1 mm；UCC-rhBMP-2的SEM图像，比例尺 = 300 μm，放大图像比例尺 = 30 μm；(c) CS、STPP、UCC-rhBMP-2的FT-IR光谱；(d) 转速对UCC-rhBMP-2直径的影响；(e) 不同直径UCC-rhBMP-2的压缩模量；(f) 不同壳聚糖浓度下的压缩模量；(g) rhBMP-2蛋白的体外保留率；(h) 有/无超声条件下UCC-rhBMP-2中rhBMP-2的累计释放曲线；(i) 程序化超声刺激下UCC-rhBMP-2中rhBMP-2的累计释放曲线。

图3. (a) 超声照射下rhBMP-2按需释放示意图；(b) 超声处理90 min（1 MHz，0.5 W/cm²）后的孔径分布变化；(c-e) UCC-rhBMP-2的SEM图像：（c）未处理，（d）超声5 min后，（e）超声90 min后；(g-i) UCC-rhBMP-2表面形貌演变：（g）未处理（比例尺：10 μm），（h）超声5 min后（比例尺：10 μm），（i）超声90 min后（比例尺：20 μm）。注意90 min时出现大孔形成。

图4. (a) 不同时间点rhBMP-2的模拟浓度场分布；(b) 超声照射下UCC微球表面应力分布；(c) 释放的rhBMP-2扩散距离示意图；(d) rhBMP-2累计释放量与扩散距离的相关性；(e) UCC中rhBMP-2浓度随时间变化曲线。

图5. (a) 颅骨缺损手术部位（虚线圆圈）；(b) 治疗过程中超声换能器的放置位置；(c) 4周内新生骨面积（%）的定量比较（n = 3）；(d-f)术后（d）2周、（e）3周、（f）4周的代表性micro-CT三维重建图像。彩色箭头表示分组：红色 = UCC，黄色 = UCC-rhBMP-2，白色 = 对照组。比例尺 = 10 mm。

图6. (a) 对照组大鼠颅骨不同治疗阶段骨愈合的HE染色；(b) 微球组大鼠颅骨不同治疗阶段骨愈合的HE染色；(c) UCC-rhBMP-2组大鼠颅骨不同治疗阶段骨愈合的HE染色。标尺大小为200 μm。

论文以“Ultrasound-responsive core-shell microspheres for on-demand release of bioengineered rhBMP-2 enhances bone regeneration”为题发表在《Supramolecular Materials》上，通讯作者是东南大学Ting Wang教授和Yan Cai教授。

【参考文献】

Ultrasound-responsive core-shell microspheres for on-demand release of bioengineered rhBMP-2 enhances bone regeneration

Chenglong Caia, Ting Wang, Yixin Zhang, Haizheng Chen, Jun Xiao, Zhangqi Feng, Yan Cai, Nongyue He

Supramolecular Materials 2026, 5, 1000138

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266724052600005X

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