中文标题：抗体药物如何精准打击癌症？多种作用机制全解析！

英文原题：

The application of antibody-based agents in cancer therapy based on their mechanisms of action

通讯作者：

胡适，海军军医大学基础医学院

第一作者：

钱珂文，军事医学研究院生物工程研究所

关键词：抗体治疗，癌症免疫，单克隆抗体，抗体偶联药物，免疫效应机制

背景介绍

癌症治疗的“精准靶向时代”

癌症一直是人类健康的重大挑战，传统的化疗和放疗虽然有效，但往往缺乏选择性，在杀死癌细胞的同时也会损伤正常细胞。科学家们一直在寻找更精准的治疗方法——既能有效消灭癌细胞，又能最大程度保护正常组织。

抗体就像人体免疫系统的“分子钥匙”，能够识别并结合特定的目标分子。早在一个世纪前，德国科学家保罗·埃尔利希就预言抗体将成为治疗疾病的“魔法子弹”。经过几十年的发展，这个预言正在成为现实。

从1998年第一个治疗性抗体曲妥珠单抗获批开始，抗体药物经历了爆发式增长。目前，抗体类药物已占FDA每年新药批准总数的近20%，成为癌症治疗领域最具潜力的创新药物。抗体药物是如何发挥作用的？它们有哪些不同的治疗策略？

研究成果

抗体药物的“多重治疗机制”

IgG1抗体由两个功能区域组成：Fab区域负责抗原识别，Fc区域负责免疫调节。基于此结构特征，抗体药物发挥两大类作用机制：一是基于Fab区域的特异性结合，实现受体阻断、配体中和等效应；二是基于Fc区域的免疫效应机制，通过与FcγR和补体系统结合激活免疫清除功能（图1）。在此基础上发展出同时靶向肿瘤抗原和T细胞的双特异性抗体、CAR-T细胞、以及免疫检查点抑制剂等治疗药物和技术。

直接调节细胞命运

第一种策略是直接诱导癌细胞凋亡（图2）。当抗体与癌细胞表面的受体结合后，就像激活了细胞内的“程序开关”，启动细胞死亡信号通路。并且，根据是否需要特定蛋白酶参与，细胞形成了两套不同的“自毁程序”。而当抗体与免疫细胞表面受体结合后，则可以发挥激动剂作用，辅助激活细胞免疫效应。更精妙的是抗体偶联药物（ADC），相当于给抗体装载了“定向载荷”。抗体负责精确识别癌细胞，然后通过胞吞作用进入细胞内部，释放强效的细胞毒性药物，实现精准给药。目前已有16种ADC药物获得FDA批准，这个数字还在快速增长。

阻断促肿瘤细胞生长信号

第二种策略是阻断促肿瘤生长信号（图3）。癌细胞通过破坏正常的生长调控机制实现无限增殖，并通过各种策略逃避免疫系统的监视和攻击。针对这些特性，抗体药物能够精准干预配体和细胞表面受体的信号传递，包括靶向生长因子受体、中和促血管生成因子、中和免疫抑制性细胞因子等。此外，免疫检查点抑制剂通过阻断T细胞表面的抑制性受体如PD-1、CTLA-4与其配体的结合，重新激活抗肿瘤免疫反应。部分抗体还通过Fc段介导的效应细胞功能清除抑制性免疫细胞。

激活机体免疫应答

第三种策略是激活人体自身的免疫系统（图4）。Fc介导的免疫效应是最经典的机制，包括NK细胞介导的抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC）、巨噬细胞介导的抗体依赖的细胞介导吞噬（ADCP）和补体介导的补体依赖的细胞毒性（CDC）。此外，通过工程化改造抗体的功能结构域，能够发挥对免疫细胞的辅助和指导作用，显著增强细胞免疫效应。例如，双特异性T细胞衔接子（BiTE）像“分子桥梁”一样，同时连接T细胞和癌细胞，一旦T细胞识别了癌细胞，就会立即激活并发挥细胞毒性效应。嵌合抗原受体（CAR）改造T细胞（CAR-T）通过将抗体的单链可变区片段（scFv）整合到人工受体中，使改造后的T细胞能够在抗体结构域的指导下特异性识别并清除癌细胞，目前已有6种CAR-T产品获得FDA批准。

未来方向

耐药性与递送问题

尽管抗体治疗取得了巨大成功，但仍面临一些挑战。肿瘤的异质性导致部分癌细胞对治疗产生耐药性，这些细胞可能通过下调靶标表达、激活替代信号通路等方式逃避治疗。另一个重要问题是药物递送。大多数抗体分子量较大，难以穿越血脑屏障，限制了在脑肿瘤治疗中的应用。研究者正在开发抗体片段、纳米抗体等新型格式来改善组织穿透性。

个性化精准治疗

抗体治疗正朝着更加精准和个性化的方向发展。未来的研究将重点关注几个方向：首先是多靶点策略的发展。通过设计能够同时靶向多个癌症通路的多特异性抗体，减少肿瘤细胞的逃逸机会，提高治疗效果。其次是递送技术的创新。包括利用细胞外囊泡、脂质纳米粒等生物材料改善药物的组织分布和细胞摄取。最重要的是联合治疗策略的优化。将抗体治疗与免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗、靶向药物等相结合，形成个性化的组合治疗方案，为不同类型的癌症患者提供最适合的治疗选择。随着人工智能和高通量筛选技术的发展，新靶点的发现和抗体设计将变得更加高效。抗体治疗正在开启癌症精准医学的新篇章，为患者带来更多治愈的可能。

引用本文

Kewen Qian, Guangyao Li, Shuyi Zhang, et al.,. The application of antibody-based agents in cancer therapy based on their mechanisms of action. Fundamental Research. 5(5) (2025) 2343-2360.

原文链接（复制到浏览器中查看）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266732582400150X

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