骨关节炎（osteoarthritis, OA）是世界范围内最为常见的慢性退行性关节疾患，严重影响患者的运动功能与日常生活，造成巨大的个人与社会负担，目前尚无针对病因的有效治疗药物。OA以软骨退变为主要特征，而越来越多证据显示，软骨下骨的病理改变与OA进程密切相关。在关节运动过程中，软骨下骨可支撑表层关节软骨并吸收机械应力，软骨与软骨下骨通过动态相互作用共同维持关节的结构与功能完整性。OA进程中，软骨下骨会出现微观结构与分子学改变，从而影响上覆软骨并加速其降解。因此，亟需开发既改善软骨退变又抑制软骨下骨异常重塑的新策略来高效治疗OA。

近日，北京大学第三医院运动医学科胡晓青研究员、敖英芳教授、程锦副研究员、北京大学第三医院基础医学研究中心毛凤彪研究员等团队在Medicine Plus发表研究论文，系统探究程序性坏死途径中关键分子—受体相互作用蛋白激酶3（receptor-interacting protein kinase 3, RIP3）在OA软骨与软骨下骨中的表达状态及其发挥的具体作用，发现RIP3可同时调控软骨细胞、成骨细胞以及破骨细胞前体的功能，进而证实关节腔内RIP3的过表达足以引发典型的OA相关骨软骨病变，而RIP3的缺失可有效改善创伤与自然衰老诱发的OA进程中软骨退变与软骨下骨骨质破坏，从而为研发OA早期治疗策略提供了一石二鸟的新靶点。

研究发现，敲除Rip3基因可显著改善前交叉韧带横断术（anterior cruciate ligament transection, ACLT）造成的小鼠软骨退变以及软骨下骨结构破坏与骨赘形成，RIP3的缺失还有效抑制了创伤诱发的软骨下骨中成骨细胞数量减少以及破骨细胞数量增加，证实RIP3在OA软骨以及软骨下骨病变过程中均发挥关键作用（图1）。

图1. RIP3的缺失可显著改善创伤诱发的OA软骨退变与软骨下骨骨质破坏。

此外，基于RIP3在软骨细胞中介导的转录组变化，在CMap数据库中筛选可逆转RIP3下游效应的小分子药物，从中发现并证实降脂药物氯贝特（clofibrate）可有效阻断RIP3诱发的软骨细胞坏死以及IL-1β引起的软骨细胞外基质分解代谢增强（图2）。

图2. Clofibrate可有效延缓RIP3介导的OA进程。

综上所述，程序性坏死途径关键分子RIP3通过引发软骨细胞外基质代谢紊乱以及软骨下骨异常重塑在OA进程中发挥关键功能，可作为同时作用于OA软骨与软骨下骨的双重靶点，因而靶向RIP3有望发挥更加高效的OA治疗效果。此外，降脂药物氯贝特有潜力成为老药新用的OA治疗新药物。

文章共同第一作者：北京大学第三医院运动医学科程锦副研究员、王成副教授、朱敬先助理研究员；通讯作者：北京大学第三医院运动医学科胡晓青研究员、敖英芳教授、北京大学第三医院基础医学研究中心毛凤彪研究员。该研究得到国家自然科学基金（32000923、82072486、81972101）、北京市自然科学基金（7214304）等项目的支持。

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Cheng J, Wang C, Zhu J, et al. Targeting RIP3 inhibits osteoarthritis development by restoring anabolic-catabolic balance in the bone-cartilage unit. Med Plus. 2024;1(2):100032. https://doi.org/10.1016/j.medp.2024.100032

期刊介绍

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