原文链接：https://doi.org/10.1016/j.gce.2026.07.001

文章导读

在“双碳”目标和全球能源结构转型背景下，β-羟基酯是有机合成中一类用途广泛的重要中间体，可作为多种下游反应的关键前体。例如，经脱水反应转化生成α,β-不饱和酯或经氧化反应生成β-酮酯，二者均为药物和精细化学品合成过程的重要基础结构单元。有机锂试剂介导的Aldol缩合反应是当前制备β-羟基酯的主流合成路径之一，该反应依次经历脱氢和亲电加成两个连续步骤。然而，该合成路径面临两大挑战：第一，原位生成的高活性烯醇酯中间体稳定性差，易发生自缩合、自分解等副反应；第二，有机锂试剂本身反应活性过高，非选择性去质子化问题十分突出。针对上述挑战，现有的釜式工艺普遍采用-78 ℃超低温反应条件、引入大位阻保护基团、原料过量投料等方式提高目标产物收率，但这类优化策略随之带来了能耗高、合成步骤冗长、原子经济性差等一系列显著缺陷。传统釜式超低温工艺虽可在实验室小试规模下获得良好的目标产物收率，在向规模化生产放大的过程中，受釜式反应器间歇操作模式与传递性能的限制，产物收率出现大幅锐减。

针对上述研究背景，中国科学院大连化学物理研究所陈光文研究员团队开发了一种基于流动化学的乙酸乙酯烯醇酯中间体室温高效利用与转化新策略，并将其成功应用于Aldol缩合反应。在连续合成平台中，通过毫秒级停留时间的精准控制，让原本极易发生自缩合与分解的乙酸乙酯烯醇酯中间体实现“即生成，即消耗”，大幅抑制了各类副反应的发生，最终在室温下实现了连续高效的Aldol缩合反应，彻底摆脱了传统工艺对超低温条件的依赖。相关论文发表在Green Chemical Engineering，题目为“Green and efficient utilization of ethyl acetate‌-derived ester enolates for aldol condensation in continuous flow: from ultralow temperature to room temperature”。

图1. 烯醇酯化学的研究现状和挑战：（a）通过有机锂试剂介导的Aldol缩合反应合成β-羟基酯；（b）有机锂试剂介导的烯醇酯中间体生成与利用过程中的主要挑战；（c）釜式工艺中抑制副反应的常用策略及其缺点；（d）基于流动化学策略温和利用烯醇酯中间体案例。

图2. 基于流动化学的乙酸乙酯烯醇酯中间体室温高效利用与转化示意图。

研究亮点

● 开发了一种‌二异丙基氨基锂介导的乙酸乙酯Aldol缩合反应室温连续策略，突破了传统釜式工艺长期依赖-78 ℃超低温条件的局限。

● 对于多种亲电试剂，室温下仅需1.5 s即可获得高收率β-羟基酯。

● 超快混合以及对停留时间的精准控制是获得高收率的关键。

● 所得到β-羟基酯粗品无需经过柱层析、重结晶等纯化操作，就可以直接投入各类下游衍生化反应。

内容概述

基于流动化学策略，本工作首次在室温条件下实现了二异丙基氨基锂介导的乙酸乙酯与多类亲电试剂的Aldol缩合反应。以3-吡啶甲醛为模型亲电试剂，在酯与亲电试剂等摩尔投料的条件下，仅需1.5 s的极短停留时间即可获得高达99%的目标产物收率，远超同条件下釜式工艺的表现。此外，本研究系统系统考察了各关键工艺参数对目标产物收率的影响规律，明确了实现乙酸乙酯高效去质子化所需的微观混合时间阈值，阐明了乙酸乙酯烯醇酯中间体高效生成和稳定存在的最优停留时间窗口（图3）。

图3. （a）用于有机锂试剂介导的Aldol缩合反应的连续合成平台；（b）模型底物工艺参数优化结果。

在完成关键工艺参数优化后，该连续策略无需依赖任何过量试剂，在室温条件下即可覆盖多类亲电试剂，均获得良好的目标产物收率（图4）。针对反应活性偏低的底物，还可通过灵活调控亲电反应温度，实现产物收率的进一步提升。最后，本研究直接以该连续策略产出的粗品β-羟基酯为底物开展下游高效官能化转化，仅通过简单的减压蒸馏脱除溶剂即可用于后续反应，无需额外的柱层析或重结晶纯化操作，进一步验证了室温连续流Aldol缩合工艺的应用价值（图5）。

图4. 亲电试剂为芳香醛的室温Aldol缩合反应结果。

图5. 基于连续流Aldol缩合反应的下游衍生化反应。

总结与展望

该流动合成平台仅采用商用T型微混合器与毛细管微反应器即可完成搭建，无需定制特殊反应器，完全摆脱了传统有机锂试剂介导的Aldol缩合工艺对-78℃超低温条件的依赖，大幅降低了过程能耗，并显著提升了过程的安全性。该连续工艺具备直接工业化放大潜力，为有机锂试剂介导的酯Aldol缩合反应的绿色化、温和化和规模化提供了良好的解决方案。

作者简介

陈光文，中国科学院大连化学物理研究所研究员，博士生导师。1989年7月毕业于浙江大学，获学士学位；1992年3月毕业于浙江大学，获硕士学位；1999年6月毕业于中国科学院大连化学物理研究所，获博士学位。1999年6月在中国科学院大连化学物理研究所工作，现任“微化工技术”课题组组长。主要从事化学反应工程、微化学工程领域的研究。2000年，在国内率先开展化学工程前沿——微化学工程与技术的研究与开发。作为课题负责人先后承担了国家自然科学基金10项（包括杰青、重大、重大计划重点项目、国际合作和面上）、国家863计划和科技支撑2项；参与863等计划项目多项。发表论文150多篇，申请专利130余项，其中授权83项。专业方向为“微化学工程”和“化学反应工程”。现任Chemical Engineering & Technology杂志顾问编委，《化工学报》和《现代化工》杂志编委。2012年获得国家自然科学杰出青年基金。

杨梅，中国科学院大连化学物理研究所研究员。主要从事基于微化工技术等代表性的过程强化技术，通过对先进功能材料、精细化学品等制备过程中流动、混合、传质、传热与反应间协调规律及调控策略的研究，实现先进功能材料、精细化学品由间歇式批量工艺向连续制备工艺的转变。以第一/通讯作者（含共同）发表论文30余篇，申报国家发明专利40余项，主持国家自然科学基金4项，科工局与企业项目若干。

郭乐陶，中国科学院大连化学物理研究所在读博士研究生，2021年本科毕业于南开大学/天津大学合办的分子科学与工程专业，获理学、工学双学士学位。2021年进入大连化学物理研究所攻读博士学位。研究方向为：基于微反应器的药物与精细化工产品连续流制造工艺开发。目前以第一作者/共同第一作者身份在Chemical Engineering Science、Green Chemical Engineering和Industrial & Engineering Chemistry Research等期刊上发表论文8篇。

文章信息

L. Guo, M. Yang, L. Yang, M. Han, W. Tang, G. Chen, Green and efficient utilization of ethyl acetate-derived ester enolates for aldol condensation in continuous flow: from ultralow temperature to room temperature, Green Chem. Eng., https://doi.org/10.1016/j.gce.2026.07.001 (2026).

撰稿：原文作者

编辑：GreenChE编辑部

【期刊简介】

Green Chemical Engineering（GreenChE）于2019年入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”，2020年9月正式创刊，最新影响因子11.9，位列Q1区，最新CiteScore为18.5，目前已被ESCI、EI、DOAJ、Scopus和CSCD等多个权威数据库收录。GreenChE以绿色化工为学科基础，聚焦"绿色"，立足"工程" ，注重绿色化学、绿色化工及其交叉领域的前沿问题，紧紧围绕低碳化、清洁化和节能化的发展要求。目前是对读者和作者双向免费的开源期刊。

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