作者：黄必录

摘要：衰老理论可以分为两种：程序论和损伤积累论。由于在衰老细胞中检测到了各种分子的损伤积累，因此，损伤积累论目前占主流，但是，检测到的不代表一定是真相。由于生命演化了几十亿年，应对各种损伤都已经学会了解决能力，因此，衰老不可能是由损伤积累导致的。例如，衰老的造血干细胞分别有1500个基因表达上调和下调，这表明衰老的本质是一种程序，并且上调的基因主要集中在应激反应和炎症，下调的基因主要集中在染色质重塑和DNA修复基因，这表明损伤之所以会积累是由程序预先设定好的，而不是生物无法克服的难题。Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence（TRCS）认为，个体的发育、成熟和衰老是由端粒和/或rDNA通过p53通路驱动的一种基因程序。

关键词：衰老的程序论；衰老的损伤积累论；细胞衰老；端粒；45S rDNA；p53

本文2026年06月30日以题为《Programmed Aging Theory Defeats Damage Accumulation Theory of Aging》免费在线发表在《Ageing and Longevity Research》期刊（地址：澳大利亚墨而本）：https://www.sciltp.com/journals/alr/articles/2606004285

DOI：10.53941/alr.2026.100002

1 介绍

我们每个人都会慢慢变老，然后死亡，而且很多疾病也是由衰老导致的，因此，理解衰老机制至关重要。虽然已提出了超过300种的衰老理论［1］，但各种理论都有缺陷，似乎已进入了死胡同，以致于对寿命的干预效果止步不前。根据“DrugAge”每年对延长寿命药物/化合物效果的分析，虽然近年来不断有更多的相关研究，但并未显示出更显著的延长寿命的效果［2］。甚至很多宣称能够延长寿命的抗衰老药都经不起美国国家老龄研究所严格的ITP(Interventions Testing Program) 测试，例如，能增加NAD+的抗衰老药NR，反而使雄性小鼠寿命缩短了3%［3］。因此，抗衰老药如果不能延长寿命，就不能叫抗衰老药，顶多只能叫保健品。

衰老理论分为两种：程序论和损伤积累论。程序论认为，个体的发育、成熟和衰老都是由程序控制的。损伤积累论认为，衰老源于分子和细胞的随机损伤并逐渐积累的结果，而修复系统无法完全抵消。该框架包括细胞核DNA和线粒体DNA（mtDNA）的损伤、蛋白质错误折叠或交联变性、以及各种代谢废物的积累。Gyenis等人认为，DNA损伤可能是导致细胞衰老的主要原因［4］。Sinclair等人［5］提出了衰老的信息论（Information Theory of Aging，ITOA），该理论认为，DNA损伤和修复过程中会导致表观遗传信息丢失，从而导致细胞衰老，因此，ITOA模型也属于衰老的损伤积累论范畴。Meyer等人认为［6］，性成熟后的老化不再由程序控制，DNA甲基化等老化时钟并不意味着内在的程序，而是反映了分子错误和损伤的随机累积。因此，Gyenis等人和Meyer等人都支持衰老的损伤积累论。

2 衰老的损伤积累论不成立

一个正确的理论是不容许存在一个反面的证据，而且反面证据越多越不靠谱，由于衰老的损伤积累论漏洞太多，甚至出现自相矛盾的干预结果，因此，该理论是错误的。

2.1 损伤积累不会导致细胞衰老的证据

DNA损伤被认为可能是导致细胞衰老的主要原因［4-5］，然而，电离辐射能极大的增加细胞核DNA和mtDNA的损伤，但致死量以下的电离辐射反而能延长果蝇、家蝇、大鼠和小鼠的寿命［7-10］。在日本，原子弹幸存者比平均寿命更长，癌症更少［11］。通常认为，DNA修复能力越强，寿命越长，然而，蟑螂和水熊虫有超强的DNA修复能力，但在条件适宜下，蟑螂和水熊虫寿命只有几个月。

老化的酵母细胞中存在的突变数量相当低。一些具有高水平自由基或突变率的基因工程小鼠品系不会过早衰老，也不会比野生型小鼠寿命更短。小鼠衰老的心肌细胞的细胞核DNA仅有少量的突变［12］。虽然细胞核DNA突变积累增加了患癌率，但是仍然不会加速衰老［13］。HeLa细胞的细胞核会迅速积累DNA损伤［14］，然而，HeLa细胞的分裂次数仍然是无限的。小鼠连续再克隆，由于没有自然生殖的去弱留强的淘汰机制（精子在输卵管进行的马拉松比赛），DNA就会积累越来越多的突变，从第1代到第57代，平均每代产生约69个单核苷酸突变和1.4个小片段插入/缺失，更致命的是出现了大型染色体结构变异，如X染色体完全丢失、染色体大片段缺失或易位，这些突变和积累会使克隆小鼠成功率逐渐下降，到第58代的幻鼠在出生后24小时内全部死亡，但是，第1代和第57代的小鼠平均寿命都是2年，这表明DMA损伤和积累并不会导致衰老［15］。这几个证据都表明，DNA突变和积累不是导致细胞和个体衰老的原因。

在没有特异性免疫系统又能无性繁殖的植物、涡虫和灯塔水母中，细胞核中的DNA突变的细胞是无法被选择性清除掉的，但并不影响它们无性繁殖和永生性。植物可以用枝条来选育新品种，就是靠分生组织中的干细胞的基因突变，但植物干细胞的表观遗传不会发生衰老［16］。iPSC可检测的DNA损伤超过70%［17］，但iPSC的表观遗传也不会衰老［18］。因此，DNA损伤积累不会导致细胞衰老。

氧自由基能使DNA突变、蛋白质交联和变性，然而，线粒体超氧化物歧化酶sod-2基因的缺失，反而延长了秀丽隐杆线虫的寿命，尽管氧化损伤的蛋白质显著增加［19］。线粒体超氧化物歧化酶（SOD2）的杂合突变的小鼠，虽然导致氧化损伤和突变的mtDNA增加，但并没有缩短寿命［20］。小鼠的mtDNA突变和积累不会加速衰老和缩短寿命［21-22］。对人类血液中mtDNA突变随年龄的变化进行分析发现，突变似乎只有在60岁以后才会大量积累，但衰老发生得更早，这些发现并不支持mtDNA突变是衰老驱动因素的观点［23］。使用能产生超氧化物和过氧化氢的除草剂“百草枯”处理线虫，线虫的寿命最多可以延长58%。再用抗氧化剂乙酰半胱氨酸处理后，百草枯延长寿命的效果又消失了［24］。亚甲基蓝（MB）是一种很强的抗氧化剂，能渗透到溶酶体和线粒体等细胞器，但经ITP测试发现没能延长小鼠的平均寿命［25］。α- 硫辛酸是一种抗氧化剂，擅长防止脂质过氧化以阻止其有害副产品的积累，这些副产品包括丙烯醛等有害醛类。然而，α- 硫辛酸反而使小鼠中位寿命显著缩短［26］。因此，虽然抗氧化剂能减少各种损伤，但由于抗氧化剂没能延长动物寿命，仅凭这一证据足以推翻衰老是由各种随机损伤和积累导致的。

替普瑞酮（GGA）对哺乳动物组织中的热休克蛋白表达有诱导作用，保证蛋白质能正确折叠，但经ITP测试发现GGA并不能延长小鼠寿命［3］。因此，蛋白质的氧化损伤、错误折叠和DNA突变都不可能导致细胞衰老。

受到损伤的线粒体和蛋白质等废物能通过细胞自噬途径降解掉，而白藜芦醇和姜黄素能提高自噬，但经ITP测试发现没能延长小鼠寿命［27］，甚至还发现白藜芦醇会加速神经元衰老和诱导狐猴脑萎缩［28-29］。小鼠卵巢衰老与颗粒细胞自噬增强有关［30］。氯喹（CQ，Chloroquine）是是食品药品监督管理局(FDA)批准的唯一的自噬抑制剂［31］，但CQ反而能让大鼠最大寿命延长了13%，这与有史以来在小鼠模型中测试的一些最好的抗衰老药不相上下［32］。关闭老年秀丽隐杆线虫自噬，寿命反而延长了50%［33］，增加秀丽隐杆线虫肠道自噬反而会加速衰老［34］。这说明损伤积累并不是想象那样会加速细胞衰老，而且过度增强自噬反而会加速衰老。

 2.2 损伤积累是可以克服的

衰老的损伤积累论无法解释寿命只有10几天的秀丽隐杆线虫与400~500百年的北极蛤和格陵兰鲨、人体内寿命只有几天的白细胞与寿命长达几十年的神经元和心肌细胞、一年生植物与寿命长达几千年的植物，它们之间的寿命为何有着如此巨大的差距，这说明损伤可以被修复系统完全抵消掉。

衰老的体细胞可以诱导成年轻的iPSC，生物体在生长发育期可以长期没有损伤积累，人类不再分裂的神经元和心肌细胞的寿命几乎和个体一样长，说明损伤也是可以克服的。例如，突变的mtDNA会通过线粒体自噬和线粒体胞吐（Mitocytosis）途径清除掉［35-36］。在个体水平中，突变的细胞核的DNA（1）可以修复；（2）一旦修复不好就会启动细胞凋亡；（3）如果既修复不好也不发生凋亡，最终也会被免疫监视并清除掉。因此，随着年龄的增长，之所以会逐渐积累DNA突变的细胞，是因为免疫系统的衰老。

脂褐素（LF）是老年斑的主要成分。1973年，Tappel等人将维生素E添加到饲料喂养成年老鼠1年，发现神经元LF确定少见了，但死亡率未见减少［37］。含蛋白质2%的饲料喂养squirrel monkeys（Saimiri scireus）9-15周，神经系统有大量LF形成，然后再喂含蛋白质25%的饲料，又减少了LF［38］。但是，高蛋白饮食反而会加速衰老并缩短寿命［39］，因此，LF的积累只是细胞衰老的结果，而非细胞衰老的原因，修复系统能够清除掉已积累的LF。

1958年，Yoshida发现［40］，在8小时内，密伊乐藻(Elodoa den.se)有细胞核的原生质体中的叶绿体，经历了衰老和结构破坏的过程，而无细胞核原生质体的叶绿体仍保持绿色和连续积累淀粉。1975年，Wright和Hayflick等人把年轻的细胞核植入去核的衰老的细胞质中，结果细胞恢复了分裂，并按年轻细胞剩余的分裂次数继续分裂下下去，这表明决定细胞衰老的部位是细胞核［41］，而不是细胞质中的线粒体等细胞器。也就是说，只要细胞核是年轻的，细胞质中的LF、突变的mtDNA、错误折叠和交联变性的蛋白质都不会积累到有害的程度。

综上所述认为，细胞衰老的损伤积累论不成立的。

3 衰老是由程序控制的

衰老过程是由程序控制的，还是由随机损伤积累的结果，这是衰老研究中两派激烈争论的问题，前面已经列出很多依据说明衰老的损伤积累论是不成立的。由于每种生物都有一个相对固定的生长发育、成熟衰老和死亡的时间表，这就是一种程序，而且还有更多证据也表明，衰老的本质是一种程序。

3.1 基因的程序化表达表明衰老是由程序控制的

个体的发育、成熟和衰老的过程，也是基因表达谱逐渐改变的过程，Gyenis等人和ITOA模型都认为［4-5］，DNA损伤可能是导致基因表达谱变化的原因，然而，随着发育、成熟和衰老，基因表达谱和DNA甲基化谱的变化都是有序的［42］，因此，衰老不可能是由随机的DNA损伤积累导致的。在小鼠衰老过程中，血浆蛋白中增加的主要是对健康不利的蛋白，减少的主要是对健康有利的蛋白［43］，再说损伤是随机和没有方向性的，血浆蛋白组份怎么会有如此规律的变化？这也说明衰老是一种基因程序。

如果衰老的程序论是对的，在细胞衰老的过程，必然是染色体上的基因群沿着时间轴进行程序化表达的过程，事实也是如此，例如，肝细胞在胚胎期主要表达甲胎蛋白，出生后表达白蛋白，到了老年期，白蛋白基因逐渐关闭，转而表达另一些蛋白［44-46］。由于白蛋白是一种不可缺少的蛋白质，因此，测量白蛋白水平可以预测一个人的死亡期［47-48］。

一个生命从受精卵开始，基因表达谱大致可分为早中晚三种模式：早期基因表达谱主要与胚胎发育有关；中期主要与维持健康和生殖有关；晚期主要与破坏正常生理功能有关。因此，发育、成熟、衰老和患上衰老性疾病的过程，就是把对正常生理有益的基因表达谱逐步切换为有害的基因表达谱的过程［49］，晚期基因表达谱是导致动脉硬化、动脉粥样硬化、高血压和阿尔兹海默症（AD）等等的退行性疾病的发病原因。例如，年轻的巨噬细胞主要表达促进新血管形成的，从而增强组织修复的血管内皮生长因子 A 的异构体VEGF-A165A，而衰老的巨噬细胞主要表达抑制血管形成，从而影响组织修复的血管内皮生长因子 A 的异构体VEGF-A165B［50］；一直以来，人们都以为，导致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C )之所以能渗入血管壁，是因为血管壁发生了损伤，才给了LDL-C可趁之机。其实不然，研究发现，一个能主动吸收血液中LDL-C的受体——SR-B1，会在衰老的血管内皮细胞中上调，从而增加了对LDL-C的吸入［51］，同时衰老的巨噬细胞下调一种名为TFEB的转录因子的表达，从而增加能抑制巨噬细胞溶酶体降解脂质的作用的p62［52］，这样，一方面是衰老的血管内皮细胞主动增加了对LDL-C的吸收，另一方面是衰老的巨噬细胞主动降低了对脂质的降解，从而使脂质的吸收大于降解，促进了斑块的增长，而动脉硬化和斑块是导致高血压和心脑血管疾病的主要原因；Clusterin （Clu）在衰老的造血干细胞中表达上调，从而促使造血干细胞向髓系分化，导致髓系细胞的产生增加［53］。在AD，Aβ前体蛋白(APP)启动子区的甲基化程度会随着年龄的增长而下降，从而使该基因表达上调［54］。同时，在血脑屏障中，转运Aβ进入血液循环的低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1) 的表达水平随年龄增长而下调［55］，这样，一方面增加了Aβ的产生，另一方降低了Aβ的清除，从而慢慢出现AD症状。

虽然DNA损伤是随机的，但DNA修复效率却是由程序决定的，例如，造血干细胞在衰老过程中，同时有1500个基因表达下调和上调，主要表现为，对健康有害的应激反应和炎症基因随着年龄增长而上调，而对健康有益的染色质重塑和DNA修复基因随着年龄增长而下调［56］，从而增加炎症和DNA突变率。

端粒长度与DUX4基因表达呈负相关［57］。DUX4与MHC-I基因表达呈负相关，因此，随着端粒的不断缩短，DUX4表达会逐渐上调，MHC-I表达会逐渐下调，因此，DUX4上调会影响MHC呈递抗原［58］，这将影响免疫系统对突变细胞的清除，从而使衰老个体积累更多的DNA突变和更高的肿瘤发生率。这表明，衰老个体之所以会快速积累各种损伤，以及肿瘤为什么会在特定年龄暴发，也是由程序预先设定好的。

由于体细胞中的DNA突变负荷与年龄呈正相关，因此很多人会直观的认为，DNA突变会导致衰老。然而，在不分裂和频繁分裂的细胞，DNA突变率是相同的［59］；无论动物寿命长短，衰老越快的动物，每年积累的突变越多，但到衰老期突变率相差不大［60］；虽然吸烟会增加DNA突变率，但是，一旦超过每年23包，突变水平就不会显著增加[61]；每个肿瘤细胞中存在的基因突变越多，免疫疗法越有可能发挥作用［62］；同样致癌突变的骨髓干细胞，在老年小鼠中发生增殖，而在年轻小鼠中则没有［63］。这些证据也表明，与年龄相关的DNA突变负荷也是由程序预先设定好的，或者说与免疫监视灵敏度呈负相关。

随着年龄的增长，全基因组DNA甲基化水平会虽然会逐渐下降，但是，有些基因如IFNγ、F3、CRAT 和 OGG，在衰老过程中更容易被甲基化，GCR、iNOS 和 TLR2则更容易被去甲基化[64]，在随年龄变化的表观基因组区域中，高达90%的变化是确定性的［65］，这表明，表观遗传的增龄性变化是有规律的，衰老不可能是由随机损伤积累导致的，而是程序化的。此外，个体衰速率是非线性的［66］，这也很难用损伤积累来解释，因此，衰老是由程序控制的。

据此，通常的抗衰老思路就是抑制某个上调基因，激活或过表达某个下调基因，但是，这种在代谢层面和信号通路上的干预，只能小幅度延长寿命，而且副作用大，更不可能返老还童，这就是为什么虽然近年来不断有更多的抗衰老药物/化合被发现，但并未显示出更显著延长寿命的原因［2］。

综上提示，寻找导致衰老的根本原因，不是寻找什么基因随着年龄的增长上调或下调，而是要找到这些基因为什么会随着年龄的增长而上调或下调。

3.2 性成熟后衰老仍然是由程序控制的

衰老过程是由程序控制的，还是随机损伤积累的结果，这是衰老研究中两派激烈争论的问题。两派的人都同意，生长发育的速度和性成熟的时间都是由程序控制的。但是在性成熟后，反对衰老是程序控制的人认为，衰老对个体的作用是负面的，由于自然选择只能对个体起作用，因此，个体不可能发展出并且保持对自己不利的程序，衰老只能是身体受到随机发生的损伤逐渐积累的结果。

由于生命经过漫长的演化，已经具备了冗余的克服各种损伤的修复系统，因此，即使在性成熟后，衰老也不可能是由随机发生的损伤逐渐积累的结果。以生活在非洲短命的鳉鱼（或其它物种）为例，可以说明性成熟后衰老仍然是由程序控制的［67］：鳉鱼产的卵会在干季休眠，并在雨季到来形成水塘后再次孵化。在津巴布韦，那里只有短暂的雨季，雨季过后水塘很快干涸，这里的鳉鱼品系（Nothobranchius furzeri）寿命只有3个月，相当于雨季的长度；莫桑比克的雨季比津巴布韦长4倍，那里的鳉鱼品系（Nothobranchius rachovii）可以活9个月；坦桑尼亚的鳉鱼品系（Nothobranchius guentheri）生活在有两个雨季的地方，寿命可以长达16个月。将这三种鳉鱼放在同一条件下进行人工饲养，它们寿命的差别仍然存在［68］，这说明衰老是由程序控制的，因为随机损伤积累无法解释这三种同一属的身体结构极为相似的鳉鱼寿命为什么差别如此之大，而且正好与雨季的长度相吻合［69］。

4 控制发育与衰老的程序的运行机制

在一个生命周期里，染色体上大部分基因的序列和拷贝数是固定不变的，因此，要让不变的基因沿着时间轴实现程序化表达，就需要有“倒计时物质”（相当于沙漏计时器中的沙子（图1））来驱动。由于个体的寿命可以达到百年以上，例如，格陵兰鲨鱼寿命可达400年，因此，候选为驱动遗传程序运行的倒计时物质必须非常稳定，没有半衰期。而蛋白质、RNA、mtDNA、以及细胞核DNA和组蛋白的化学修饰，这些都是很不稳定，有半衰期，处于不断降解和补充的动态平衡中，例如，DNA甲基化与去甲基化，组蛋白的乙酰化与去乙酰化都是同时进行的，因此无法形成时间量度，不具备计时物质的属性。也就是说，衰老根本原因不在于RNA、蛋白质、mtDNA和各种表观遗传修饰上。

图1：沙漏中的沙子就相当于“倒计时物质”。

端粒是由多拷贝的串联重复DNA阵列组成，因此成为倒计时物质的理想候选者，而且增加端粒长度能显著增加细胞分裂次数，降低衰老标志物［70-71］，这是其它的衰老干预措施所达不到的效果，说明端粒缩短是细胞衰老的根本原因之一。但是，有很多物种或同一物种中的有些类型的细胞，端粒不会随着年龄的增长而发生缩短，而且保持端粒长度并不能让细胞永生化，因此，细胞核中还有第二套倒计时物质。

由于核糖体DNA（rDNA）也是多拷贝的串联重复阵列，就成为最佳的候选为细胞核中第二套的倒计时物质，于是提出了“Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence”（TRCS），TRCS模型认为，细胞核中有二套倒计时器，就象双发条（mainspring）钟表（图2），端粒和/或rDNA阵列缩短会导致肿瘤抑制蛋白p53水平升高，从而导致细胞衰老（图3）［72］。

图2：双发条时钟

图3：Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence

a 长阵列的端粒和rDNA，p53迅速降解，细胞年轻。b 短阵列的端粒和rDNA，p53缓慢降解，细胞衰老。

大约1/10的人类基因启动子含有p53结合位点，因此可被归类为p53反应基因［73］。p53不但能够下调总蛋白质合成速率，而且又是一种能同时抑制和激活众多基因的转录因子。因此，随着年龄增长，端粒和/或rDNA阵列逐的渐缩短，p53就会沿着时间轴产生“浓度梯度”，由于p53会与多种基因的启动子和增强子结合，从而使有些基因表达上调，有些基因表达下调，以此驱动染色体上的基因群沿着时间轴进行程序化表达［74］。由于不同分化类型的细胞有着不同编程的基因程序，因此，在衰老过程有着不同的基因表达模式。

值得注意的是，最近，Ziyu Lu和Wei Zhou等人研究了哺乳动物衰老过程中的细胞组成和基因调控如何随时间发生系统性变化，研究显示衰老并非随机退化，而是由特定分子机制驱动的基因程序［75］。拟南芥（Arabidopsis thaliana）衰老过程和哺乳动物一样，也是遵循DNA甲基化水平随着年龄的增长而逐渐下降，然而，tcx5/6基因突变会使DNA甲基化水平在整个生命周期中保持不变，但衰老速度仍然与野生型相近［16］。大多数体细胞在衰老过程中，DNA表现为全局低甲基化，但造血干细胞的衰老却表现出全局高甲基化的特征［76］。而GADD45B基因缺失也会导致年轻造血干细胞的DNA甲基化水平升高，呈现出与老年造血干细胞相似的表观遗传特征，但这种甲基化改变并未引起造血干细胞功能下降，其自我更新和分化能力仍保持正常［77］。这些证据都表明，表观遗传信息的丢失更可能是衰老的结果而非驱动因素，ITOA模型是错误的。个体的发育、成熟和衰老过程，基因沿着时间轴进行程序化表达可能是由端粒和/或rDNA这种分子钟驱动的，而不是表观遗传驱动的。

5 TRCS模型的证据

一个理论是否正确，要看这个理论是否具备自洽性，既然端粒DNA和rDNA阵列的缩短是导致细胞衰老的根本原因，是驱动基因群程序化表达的倒计时物质，那么，在体细胞中缩短掉的端粒DNA和rDNA阵列，在生殖细胞或胚胎的早期细胞中必须要能够补充，否则，生命无法进行世代轮回。幸运的是，已有证据表明，在体细胞中缩短掉的端粒DNA和rDNA阵列，可以在胚胎早期细胞或生殖细胞中得到补充［78-80］。小鼠造血干细胞会因为mTOR1激活导致rDNA阵列缩短［81］，而抗衰老药雷帕霉素能通过抑制mTOR1，进而抑制rDNA转录和细胞复制，减缓细胞复制性衰老，延长小鼠寿命。据此，从第一性原理看，物种寿命是由端粒DNA阵列和/或rDNA阵列的缩短速率决定的。

TRCS模型曾经指出，端粒和/或rDNA阵列缩短会导致肿瘤抑制蛋白p53水平升高，使细胞进入衰老状态，并且多能重编程返老还童机制是因为端粒和rDNA阵列的大幅度延长［72］。据此，通过敲低小鼠和人类原代细胞中的 45S rDNA拷贝数，结果：衰老标志物p53、p21、p16和SA-β-GAL都按照预期显著上调，端粒长度、细胞活力和细胞传代次数都显著减少。此外还检测了小鼠的衰老细胞和hESC与hiPSC，发现衰老细胞的端粒长度和45S rDNA拷贝数都显著减少了，hESC与hiPSC的端粒长度和45S rDNA拷贝数显著增加了，这些数据有力的证明了hESC和hiPSC的返老还童机制不是因为表观遗传重编程，而是因为端粒DNA阵列和45S rDNA阵列的长度都显著增加了，细胞衰老和Hayflick极限的根本原因是由端粒和 45S rDNA 共同调控的，而且rDNA对衰老的权重大于端粒（未发表的观察）。

6 端粒和rDNA是非常脆弱的串联重复

Gyenis等人和ITOA模型都认为［4-5］，DNA损伤可能是导致基因表达谱变化的原因，因为在暴露于DNA损伤剂的细胞中，基因表达模式与正常衰老过程中的基因表达模式非常相似。早老症如Cockayne综合征，也以DNA损伤为特征。那么，为什么DNA修复缺陷衰老更快？

TRCS模型认为［72］，DNA损伤的严重程度和/或修复机制的效率可以通过2种途径加速细胞衰老，而不是DNA损伤的本身会导致细胞衰老：（1）端粒DNA和rDNA是属于多拷贝的串联重复DNA，本来稳定性很差，在DNA损伤剂下就更容易导致拷贝数丢失，从而加速了复制性衰老，再说早老症也发现了端粒的快速缩短；（2）DNA损伤的细胞很容易发生凋亡或被免疫系统清除掉，这会刺激周围细胞分裂填补上去，从而加速了细胞的复制性衰老。

虽然上述的3.1 节提到：“衰老个体之所以会快速积累各种损伤，也是由程序设定的”。但是，由于端粒和rDNA阵列很不稳定，因此，端粒和rDNA阵列的缩短速率会受到多种因素的影响，比如饮食习惯，运动和气温等等，从而影响程序的运行速率，因此，寿命越长的物种，个体之间的寿命差距就越大，这也是为什么人类的同卵双胞胎，最终的寿命具有较大差距的原因。

7 个体衰老是由成体干细胞的“复制性衰老”导致的

细胞外基质和细胞内的交联变性或错误折叠的蛋白质都是可以降解和更新的，衰老组织之所以会积累这些垃圾，是因为遗传程序关闭了这些降解和更新机制，因此，个体的衰老不可能是大分子垃圾积累导致的［69］。

除了心脏，所有器官组织中都发现了驻留的干细胞，这些干细胞通过自我复制和细胞分化，持续产生新的干细胞和“功能细胞（终末分化细胞）”，维持着组织和器官的稳态与修复。但是，干细胞和功能细都会因为细胞衰老、基因突变或病毒感染等因素而被免疫系统清除掉，为了补充这些损耗掉的细胞，干细胞要经历反复的有丝分裂，由于成体干细胞的分裂次数是有限的，而且每分裂一次就会比上一代更老一些，从而产生了复制性衰老。而由衰老的成本干细胞分化的功能细胞也是衰老的功能细胞，从而导致组织、器官和个体的衰老，因此，导致个体衰老的根本原因，归根结底是由成体干细胞本身的复制性衰老导致的［82］（图4）。

图4：成体干细胞每复制一次，子细胞会比上一代衰老一些，而由衰老的成体干细胞分化的功能性细胞也是衰老的功能性细胞，从而导致组织、器官、系统和个体的逐步衰老。

如果成体干细胞不会发生复制性衰老。那么，由DNA损伤、细胞毒性化合物和癌基诱导等等因素导致的细胞衰老，并由此损耗掉的成体干细胞和功能细胞，都可以由成体干细胞通过自我复制和细胞分化补充上去，也就是说，如果成体干细胞不会发生复制性衰老，个体就能青春永驻［69］。

8 结语

科学理论绝对不能允许模棱两可，就象一枚贴在桌面上的硬币，不是正面就是反面，同样也适合在衰老理论中，综上所述，衰老过程是由程序控制的，而不是随机损伤积累的结果。要想逆转个体衰老和大幅度延长寿命，替代器官移植和治愈退行性疾病，目前来说，最有潜力的方案可能是通过增加组织中的成体干细胞的端粒和rDNA阵列的长度，以此使组织、器官和个体发生返老还童，除此之外，其它的抗衰老措施顶多只能小幅度延长寿命，更不可能返老还童。

参考文献

［1］ Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990 Aug;65(3):375-98. doi: 10.1111/j.1469-185x.1990.tb01428.x. 

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