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J HAZARD MATER|多组学分析揭示砷致雄性小鼠生殖毒性的机制

已有 203 次阅读 2025-1-26 10:04 |系统分类:科研笔记

砷是一种广泛分布在自然环境中的有毒金属元素,由于其高毒性和致癌性,长期暴露于砷污染环境中对人体和动物健康具有严重危害,对男性生殖系统有严重的损伤作用,但其具体机制尚不清楚。

上海交通大学在《Journal of hazardous materials》期刊发布题为"Multi-omics analyses reveal the mechanisms of Arsenic-induced male reproductive toxicity in mice"的文章,通过多组学分析揭示了砷诱导小鼠男性生殖毒性的机制。

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•转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据被表示有生殖毒性;

•通过抑制关键酶的表达和活性来降低 MMP 和 ATP;

•As 诱导的异常组蛋白赖氨酸乙酰化导致 TP1 分布紊乱;

•细胞连接损伤与 As 诱导的雄性生殖功能障碍有关。

研究背景

越来越多的研究发现,砷暴露对雄性生殖系统的毒性影响不容忽视,可能通过扰乱生殖激素水平、诱导氧化应激和DNA损伤、影响精子的生成与成熟等多种途径,导致生殖功能减退、精子质量下降以及生育障碍。砷暴露可能导致出生时长增加、头围减小、婴儿肥胖减少,以及增加SGA和LGA的风险,并会增加母体血液中的砷水平。尽管砷对生殖系统的影响已被广泛认识,但砷诱导的雄性生殖毒性的详细分子机制尚不完全清楚。

技术手段

实验材料:正常小鼠与通过腹腔注射亚砷酸钠(NaAsO2)建立的生殖损伤模型小鼠的睪丸组织;

实验方法:转录组、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学等

主要结果

砷处理的小鼠显示出明显的生殖损伤

为了研究砷对发育过程中睾丸损伤的影响,作者首先建立了小鼠砷暴露模型。发现砷处理组不同发育阶段的生殖细胞(包括精母细胞、圆形精细胞和细长精细胞)明显减少,同时精管内和精管之间的空隙比对照组多。此外,砷处理小鼠的睾丸出现形态异常的现象,而身体和睾丸重量未受影响。这些结果表明,砷可以诱导雄性生殖损伤,治疗组血液和睾丸中的砷含量明显高于对照组。

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砷处理小鼠模型的建立及验证

转录组分析显示砷处理组与对照组之间有909个基因差异表达

为了在转录水平上分析As对小鼠睾丸的影响,我们使用了标准的转录组学方法,我们在整个睾丸样本中鉴定了108,234个转录本。使用Ensembl数据库过滤后,共保留了21,875个蛋白质编码基因,其中至少一半样本中表达的18,222个基因用于进一步分析。经过质量评估,作者发现909个基因在as处理组与对照组之间差异表达(p<0.05, |log2(foldchange)|>0.585),93个基因在FDR调整后差异表达(调整后p<0.05),生物信息学分析表明As可能影响睾丸中的许多细胞过程。

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对照组和砷处理组小鼠睾丸的转录组谱

蛋白质组分析显示砷处理组与对照组之间有425个蛋白质差异表达

为了表征AS处理后睾丸中蛋白质表达的变化,作者应用label-free蛋白质组学方法鉴定到了5511个蛋白,5309个蛋白有定量信息,经分析发现有425个蛋白在对照组和砷处理组间显著差异表达(p<0.05),|log2(foldchange)|>0.585),火山图显示,砷处理组中有214种蛋白质上调,211种蛋白质下调。生信分析显示差异蛋白显著富集在胶原原纤维组织、对cAMP的反应、脂肪酸代谢过程、紧密连接组装和组蛋白乙酰化负调控中,这与转录组的生信分析结果相似。GO的分子功能分析其涉及线粒体蛋白复合体、细胞粘着斑、Rab GTPase结合、赖氨酸乙酰化组蛋白结合和酶激活活性等。KEGG通路分析显示DEPs富集在ECM-受体相互作用、脂肪酸代谢、粘着斑和紧密连接等通路中。

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对照组和砷处理组小鼠睾丸的蛋白质组分析

磷酸化蛋白质组分析显示砷处理组与对照组之间有161个磷酸化蛋白质差异表达

作者通过GSEA,观察到砷可以通过抑制能量的产生来诱导生殖损伤,考虑到ATP为蛋白质磷酸化提供磷酸化基,作者对小鼠对照组和砷处理的睾丸进行了磷酸化蛋白质组学研究,共鉴定到2661个磷酸化蛋白上的5871个磷酸肽,161个差异蛋白,GO和KEGG生信分析显示As对细胞连接和细胞粘附相关的通路和功能有很强的影响,利用KSEA基于磷酸化组学数据预测激酶活性,发现MAPK14、CSNK2A1、MTOR、MAP3K8和AKT2的活性增加,而SRPK1、TSSK4、CDK4-6和MAPK3的活性受到抑制。

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对照和砷处理小鼠睾丸的磷酸化蛋白质组谱

多组学显示砷诱导睾丸粘附和连接功能障碍

粘附和连接在精子发生中起着至关重要的作用,生物信息学分析显示deg、dep和DEPPs通常在粘附和连接相关通路中富集,表明As可能损害连接相关功能。因此,作者检测了参与连接相关功能的关键蛋白COL1A1, COL1A2, LSR和RAB13,发现这四种蛋白在蛋白水平上均被下调,进一步分析表明,As通过减少COL1A1、COL1A2、LSR、RAB13表达;此外,RAB13的抑制随后促进了pka介导的磷酸化。

研究结论

总而言之,该研究通过多组学分析揭示了砷通过抑制能量产生、改变组蛋白乙酰化和损害细胞间连接来诱导雄性生殖毒性的分子机制。研究提供了砷生殖毒性的基础数据,为进一步研究砷的生殖毒性提供了新的思路。

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