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北京时间2024年9月9日17时,美国洛克菲勒大学Robert G. Roeder团队在Nature Structural & Molecular Biology期刊上发表论文“Resistance of estrogen receptor function to BET bromodomain inhibition is mediated by transcriptional coactivator cooperativity”。张思聪博士与Robert G. Roeder博士为共同通讯作者。
该研究发现,在ER+乳腺癌中,尽管BET抑制剂能够抑制一些基因的表达,但MYC等关键癌基因的转录却依然活跃。这并非是由于乳腺癌细胞对BET抑制剂的演化适应,而是因为他们有一种与生俱来的转录机制——BRD4可以通过不依赖于BD结构域的机制,与其他转录辅助因子相互作用,继续激活这些癌基因。这一发现解释了BET抑制剂在ER+乳腺癌患者中疗效有限的原因。
基因的表达依赖于转录激活因子和转录辅助因子的参与,这一过程为通过调控基因表达来治疗疾病提供了有前途的策略。在这些辅助因子中,一种具有bromodomain(BD)与extraterminal (ET)结构域(BET)的家族蛋白质起到了关键作用,包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。这类蛋白可以通过bromodomain(BD1和BD2)特异性地识别染色质的乙酰化标记从而调控基因表达,因此被视为基因表观调控的重要分子。
BET蛋白的BD结构域在基因调控中发挥着两个重要作用。首先,它们通过与乙酰化组蛋白的结合,帮助将BET蛋白招募到基因的增强子和启动子区域,促进基因的激活。其次,BD结构域还通过一种特殊的组蛋白伴侣活性,促进基因的转录延长过程。此外,BET蛋白的ET结构域,能与多种转录调控因子结合,进而进一步影响基因的表达。在这些蛋白中,BRD4因其支持癌基因MYC的转录表达而备受关注。大家长期认为它通过结合乙酰化组蛋白,招募正性转录延长因子(P-TEFb),促进癌基因的持续表达。
BET抑制剂(BETi)通过与BD结构域竞争性结合,阻断BET蛋白与染色质的相互作用,进而抑制癌基因的转录。这类抑制剂在多种癌症中显示出很强的抗肿瘤活性,尤其是抑制像MYC这样的致癌基因。然而,临床试验表明,对于雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌患者,BET抑制剂并未显示出显著疗效。雌激素受体(ER)通过激活癌基因(如MYC和CCND1)的转录,促进肿瘤生长,因此对ER+乳腺癌患者而言,ER扮演了关键角色。尽管近年医学界在ER+乳腺癌治疗方面取得了一些进展,但治疗耐药性仍然是一个重大挑战,尤其是对于高风险患者,他们往往面临有限的治疗选择和较差的预后。而对于这些患者,BET抑制剂一度被寄予厚望。
研究团队首先仔细比较了使用BET抑制剂与去除BET蛋白后对转录的影响,并发现MYC等基因的转录依赖于BET蛋白而非BD结构域的功能。由于目前对哪一个BET蛋白参与ER介导的转录调控尚有争议,我们比较了所有BET蛋白的功能。研究人员发现,只有BRD4可以通过不依赖于BD结构域激活MYC与其他癌基因的转录。将BRD4从细胞中去除后,BET抑制剂的抗癌作用显著增强。通过生化手段,研究人员发现BRD4能够与Mediator蛋白复合物结合,这个复合物在基因转录过程中发挥着至关重要的调控作用并与ER直接结合。当利用细胞编辑的手段干扰Mediator的功能时,BRD4在基因增强子上的结合显著下降。由于BRD4与Mediator的结合不依赖于BD,研究人员发现了一种新的BRD4的招募途径。
此外,通过研究团队发明的一种专门分析RNA聚合酶II(Pol II)及其相关因子作用的方法——mass spectrometry with DTME crosslinking (MSDC),研究人员发现了BET蛋白通过促进Pol II与转录延长因子(如SPT5、SPT6,PAF1复合物)相互作用,促进基因的转录延长过程,而且这些延长因子的与BET蛋白的作用也不依赖于BD结构域。不过,BET蛋白并并不参与招募P-TEFb。相反,BET蛋白被去除后,P-TEFb在一些基因区域的结合甚至有所增加。因此,研究人员阐明了BET蛋白如何在不依赖于BD的情况下促进转录延长。
这项发现对理解ER驱动的基因调控机制具有重要意义。不仅有助于揭示BET蛋白在癌症中的复杂作用机制,尤其是其在没有BD结构域参与下的关键功能,也为未来开发新型抗癌疗法提供了新的方向。通过更深入地研究这些机制,研究人员有望克服现有内分泌疗法的抗药性,改善包括乳腺癌在内的多种癌症的治疗效果。
相关论文信息:
10.1038/s41594-024-01384-6
编辑 |余 荷
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