COVID-19大流行期间，全球范围内的医疗系统面临巨大挑战。虽然疫苗接种和抗病毒药物治疗显著减少了急性感染的死亡率，但大量康复患者依然面临长期健康问题，尤其是PASC。这些问题不仅包括持续的呼吸道症状，还涉及全身多个系统的损伤，严重影响患者的生活质量和社会经济负担。虽然细胞和分子病因尚不明确，但越来越多的证据表明感染后存在异常免疫反应和器官恢复受损。然而，在 PASC的背景下将这些过程联系起来的确切机制仍不清楚。

研究团队首先利用来自三个PASC患者队列的肺组织样本进行了深入的空间转录组学分析。这些分析揭示，PASC患者的肺组织中，CD8+ T细胞和巨噬细胞在急性感染后期持续存在，并形成了一个异常的免疫-上皮祖细胞生态位。具体而言，CD8+ T细胞通过释放高水平的IFN-γ和TNF，持续激活局部的巨噬细胞，这些被激活的巨噬细胞随后释放IL-1β，进而阻碍了肺泡上皮细胞的再生。这种异常的生态位导致了纤维化的发生，并阻止了肺组织的正常修复过程。这一发现从机制上解释了为何一些COVID-19康复者会出现长期的肺部问题，即使病毒已经被清除。

为了验证在人类样本中发现的这些机制，研究团队比较了SARS-CoV-2感染不同小鼠品系以及PR8（H1N1流感病毒株）感染模型的效果。研究发现，尽管SARS-CoV-2感染能够引发急性炎症反应，但大多数小鼠未能显示出与人类PASC长期病理特征一致的表现。然而，PR8感染的老年小鼠展示了与人类PASC患者更为相似的病理特征，包括显著的纤维化和异常的免疫-上皮祖细胞生态位的形成。值得注意的是，在PR8感染的老年小鼠中，研究团队观察到了一系列与人类PASC高度相似的转录组学变化。这些变化不仅包括纤维化相关基因的上调，还涉及到肺泡上皮细胞再生障碍的持续存在，进一步表明PR8感染模型在研究PASC病理机制中的适用性。

在老年小鼠模型中，CD8+ T细胞的持续高水平炎症反应与肺纤维化的发生密切相关，这表明PASC的纤维化病理可能源于老年患者免疫系统的异常反应，而这种反应在急性感染后仍然存在，阻碍了受损组织的正常修复。与此相符，消除CD8+ T细胞显著改善了老年小鼠的肺泡再生能力，减少了肺纤维化的发生。

通过进一步实验，研究团队探讨了CD8+ T细胞和IL-1β在纤维化进程中的关键作用。研究表明，CD8+ T细胞在PR8感染的老年小鼠中表现出持久且强烈的炎症反应，包括持续表达IFN-γ和TNF，这种反应导致巨噬细胞持续释放IL-1β，进而阻碍肺泡上皮细胞的正常再生。这种持续的炎症反应是纤维化形成的主要驱动因素。为了进一步理解这些机制，研究团队通过中和抗体阻断IFN-γ和TNF信号，结果显示巨噬细胞的激活显著减少，IL-1β的释放也显著下降，从而减轻了纤维化的严重程度。同样地，直接中和IL-1β也显示出显著的治疗效果，小鼠的肺纤维化进程明显减缓，肺泡上皮细胞的功能得以恢复。

这项研究的发现不仅揭示了PASC肺纤维化的核心免疫机制，还为开发新的治疗策略提供了重要启示。通过靶向IL-1β和JAK通路，可能在急性感染后的后期提供新的治疗干预途径，减缓或逆转PASC患者的肺纤维化。该工作为未来的PASC研究奠定了基础，并可能对其他病毒性肺炎后遗症的理解和治疗产生广泛的影响。在全球范围内，随着病毒性疾病的持续威胁，理解和干预这些长期健康问题将变得越来越重要。

弗吉尼亚大学孙杰教授、臧充之副教授和Cedars-Sinai医疗中心Peter Chen教授为本研究的共同通讯作者。弗吉尼亚大学的博士生Harish Narasimhan，In Su Cheon博士，钱伟(Wei Qian)博士，胡圣恩(Sheng’en Shawn Hu)博士和Cedars-Sinai医疗中心Tanyalak Parimon博士为共同第一作者。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07926-8

编辑 |余 荷

排版| 王大雪

欲知更多内容，敬请围观小柯机器人频道：

http://paper.sciencenet.cn/AInews/

“小柯生命”是“小柯”系列学术公众号之一，主要介绍生命科学领域顶级学术期刊最新论文信息。“小柯”是一个科学新闻写作机器人，由中国科学报社联合北大团队研发而成。新闻由“小柯”独立完成，经领域专家和科学编辑双重人工审校和信息补充。