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北京时间2024年9月4日23时,Nature杂志发表了美国弗吉尼亚大学孙杰教授、臧充之副教授与美国Cedars-Sinai医疗中心Peter Chen教授合作的题为“An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae”的研究工作。
该研究详细揭示了SARS-CoV-2后遗症(Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection,PASC)中肺纤维化的潜在机制。通过对PASC患者肺组织的空间转录组学分析和高分辨率成像技术,结合动物模型,研究团队首次系统性地揭示了在PASC中,肺内驻留的CD8+ T细胞和巨噬细胞如何通过免疫-上皮祖细胞生态位的异常互动,推动纤维化的形成。
COVID-19大流行期间,全球范围内的医疗系统面临巨大挑战。虽然疫苗接种和抗病毒药物治疗显著减少了急性感染的死亡率,但大量康复患者依然面临长期健康问题,尤其是PASC。这些问题不仅包括持续的呼吸道症状,还涉及全身多个系统的损伤,严重影响患者的生活质量和社会经济负担。虽然细胞和分子病因尚不明确,但越来越多的证据表明感染后存在异常免疫反应和器官恢复受损。然而,在 PASC的背景下将这些过程联系起来的确切机制仍不清楚。
研究团队首先利用来自三个PASC患者队列的肺组织样本进行了深入的空间转录组学分析。这些分析揭示,PASC患者的肺组织中,CD8+ T细胞和巨噬细胞在急性感染后期持续存在,并形成了一个异常的免疫-上皮祖细胞生态位。具体而言,CD8+ T细胞通过释放高水平的IFN-γ和TNF,持续激活局部的巨噬细胞,这些被激活的巨噬细胞随后释放IL-1β,进而阻碍了肺泡上皮细胞的再生。这种异常的生态位导致了纤维化的发生,并阻止了肺组织的正常修复过程。这一发现从机制上解释了为何一些COVID-19康复者会出现长期的肺部问题,即使病毒已经被清除。
为了验证在人类样本中发现的这些机制,研究团队比较了SARS-CoV-2感染不同小鼠品系以及PR8(H1N1流感病毒株)感染模型的效果。研究发现,尽管SARS-CoV-2感染能够引发急性炎症反应,但大多数小鼠未能显示出与人类PASC长期病理特征一致的表现。然而,PR8感染的老年小鼠展示了与人类PASC患者更为相似的病理特征,包括显著的纤维化和异常的免疫-上皮祖细胞生态位的形成。值得注意的是,在PR8感染的老年小鼠中,研究团队观察到了一系列与人类PASC高度相似的转录组学变化。这些变化不仅包括纤维化相关基因的上调,还涉及到肺泡上皮细胞再生障碍的持续存在,进一步表明PR8感染模型在研究PASC病理机制中的适用性。
在老年小鼠模型中,CD8+ T细胞的持续高水平炎症反应与肺纤维化的发生密切相关,这表明PASC的纤维化病理可能源于老年患者免疫系统的异常反应,而这种反应在急性感染后仍然存在,阻碍了受损组织的正常修复。与此相符,消除CD8+ T细胞显著改善了老年小鼠的肺泡再生能力,减少了肺纤维化的发生。
通过进一步实验,研究团队探讨了CD8+ T细胞和IL-1β在纤维化进程中的关键作用。研究表明,CD8+ T细胞在PR8感染的老年小鼠中表现出持久且强烈的炎症反应,包括持续表达IFN-γ和TNF,这种反应导致巨噬细胞持续释放IL-1β,进而阻碍肺泡上皮细胞的正常再生。这种持续的炎症反应是纤维化形成的主要驱动因素。为了进一步理解这些机制,研究团队通过中和抗体阻断IFN-γ和TNF信号,结果显示巨噬细胞的激活显著减少,IL-1β的释放也显著下降,从而减轻了纤维化的严重程度。同样地,直接中和IL-1β也显示出显著的治疗效果,小鼠的肺纤维化进程明显减缓,肺泡上皮细胞的功能得以恢复。
这项研究的发现不仅揭示了PASC肺纤维化的核心免疫机制,还为开发新的治疗策略提供了重要启示。通过靶向IL-1β和JAK通路,可能在急性感染后的后期提供新的治疗干预途径,减缓或逆转PASC患者的肺纤维化。该工作为未来的PASC研究奠定了基础,并可能对其他病毒性肺炎后遗症的理解和治疗产生广泛的影响。在全球范围内,随着病毒性疾病的持续威胁,理解和干预这些长期健康问题将变得越来越重要。
弗吉尼亚大学孙杰教授、臧充之副教授和Cedars-Sinai医疗中心Peter Chen教授为本研究的共同通讯作者。弗吉尼亚大学的博士生Harish Narasimhan,In Su Cheon博士,钱伟(Wei Qian)博士,胡圣恩(Sheng’en Shawn Hu)博士和Cedars-Sinai医疗中心Tanyalak Parimon博士为共同第一作者。
相关论文信息:
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07926-8
编辑 |余 荷
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