北京时间2024年5月27日17时，Nature Neuroscience在线发表了美国西奈山伊坎医学院关于反应性星形胶质细胞和一种名为Plexin-B1的引导受体在阿尔茨海默病病理生理学中的作用研究，表明操控Plexin-B1蛋白可以增强大脑清除阿尔茨海默病标志性淀粉样斑块能力。

美国西奈山伊坎医学院神经科学系Roland Friedel副教授和邹红雁教授及美国西奈山伊坎医学院遗传学和基因科学系张斌教授为该文共同通讯作者，黄勇博士和王明辉副教授为并列第一作者。

尽管淀粉样斑块是阿尔茨海默病的一个众所周知的病理标志，但Aβ沉积、清除和斑块压实的控制因素尚不完全清楚。在阿尔茨海默病大脑中，淀粉样斑块不仅被活化的小胶质细胞包围，还被反应性星形胶质细胞包围，这些细胞通过上调胶质纤维酸性蛋白（GFAP）并延伸肥大的分枝状突起来响应病理刺激。反应性星形胶质细胞和小胶质细胞彼此之间以及与Aβ紧密相互作用，形成斑块周围的胶质网络. 探索斑块周围胶质网络的细胞组织或细胞结构的控制因素可能对理解胶质细胞的激活和斑块的发展具有重要意义。

早期对阿尔茨海默病中反应性星形胶质细胞的研究主要集中在ApoE、GFAP、波形蛋白、连接蛋白和STAT3的作用上；然而，与斑块相关的星形胶质细胞中运行的基因程序仍然不明。对阿尔茨海默病患者的大规模遗传和基因组数据进行多尺度基因网络分析提供了一个新的研究框架，用于有效认证影响疾病机制的分子参与者。该团队早先对大规模阿尔茨海默病的多组学分析预测了Plexin-B1（由PLXNB1编码）作为晚发性阿尔茨海默病子网络中的一个枢纽基因，但此预测尚未验证该预测。Plexin-B1是Plexin家族中的一个轴突引导受体。

通过集成大规模人脑多组学数据得到的多层次网络模型预测PLXNB1能够调控与阿尔茨海默病相关的一个基因网络。PLXNB1在淀粉样斑块周围的反应性星形胶质细胞中上调（左下）。消除PLXNB1导致斑块周围的胶质网络更小但更紧凑，并在小鼠阿尔茨海默病模型中减少斑块负担（右下）。

这项开创性工作集中于操控Plexin-B1蛋白，以增强大脑清除阿尔茨海默病标志性淀粉样斑块的能力。“我们最初惊讶地发现，通过改变阿尔茨海默病小鼠模型中星形胶质细胞的活性，我们能够减少这些有害的斑块。这些令人振奋的发现为治疗阿尔茨海默病提供了一条新的途径，” 神经科学和神经外科副教授、研究通讯作者之一Roland Friedel博士说。该研究基于对比健康个体和阿尔茨海默病患者的复杂数据分析，旨在了解该疾病的分子和细胞基础。

神经外科和神经科学教授、研究通讯作者之一邹红雁博士指出了他们研究结果的广泛影响：“阿尔茨海默病研究的重点传统上是神经元及其轴突投射的退化。我们的研究现在突出了胶质细胞在阿尔茨海默病中的重要性，以及针对细胞相互作用，特别是它们在淀粉样斑块周围的空间组织在开发有效的神经退行性疾病治疗方法中的重要性。”

该研究的最重大成就之一是验证了阿尔茨海默病的多尺度基因网络模型。“这项研究不仅证实了我们基因网络模型中最重要的预测之一，而且显著推进了我们对阿尔茨海默病的理解。它为开发针对这种高度预测性网络模型的新疗法奠定了坚实基础，”神经遗传学威拉德·T·C·约翰逊研究教授、研究通讯作者之一张斌博士说。通过展示Plexin-B1在阿尔茨海默病中的关键作用，这项研究强调了针对性治疗破坏疾病进程的潜力。

研究团队强调，尽管他们的发现标志着抗击阿尔茨海默病的一项重大进展，但仍需更多研究将这些发现转化为针对人类患者的治疗方法。

“我们的最终目标是开发能够预防或减缓阿尔茨海默病进程的治疗方法，”张博士补充道，概述了团队进一步探索Plexin-B1治疗潜力的承诺。

这项研究不仅展示了西奈山伊坎医学院所进行的创新工作，而且在理解和抗击阿尔茨海默病方面迈出了关键一步。它为那些受这种挑战性疾病影响的人们开发有效的治疗方法带来了希望。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41593-024-01664-w