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《自然—细胞生物学》：郭帆/曹云霞/梁丹/贺小进合作解析人植入前胚胎中DNA羟甲基化的起源与命运及功能

已有 1224 次阅读 2024-7-30 22:30 |系统分类:博客资讯

北京时间2024年7月30日17时，安徽医科大学第一附属医院曹云霞/梁丹团队联合中国科学院动物研究所郭帆团队，在《自然—细胞生物学》（Nature Cell Biology）期刊上报道了题为“Distinct dynamics of parental 5-hydroxymethylcytosine during human preimplantation development regulate early lineage gene expression”的研究论文，解析了人植入前胚胎中DNA羟甲基化的起源，命运与功能。

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表观遗传调控对人早期胚胎发育至关重要，但表观基因组动态及其作用机理仍有待深入研究【1】。DNA甲基化(5mC)是哺乳动物中重要的表观遗传修饰，在体细胞有丝分裂过程中可以被精确地传递至子细胞，并作为染色质结合蛋白和相关修饰因子的重要调控标记，影响组蛋白修饰、基因表达和染色质结构【2】。这种相对稳定的5mC基因组分布在局部区域受到TET双加氧酶的调控，使得5mC被TET家族蛋白(TET1/2/3)连续氧化，产生5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)，5-甲酰基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)【3-5】。后两者会被胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)通过碱基切除修复(BER)途径识别和切除，从而诱导胚胎干细胞(ESCs)和体细胞中的DNA去甲基化【3】。虽然5hmC只占所有5mC的一小部分，但体细胞中5hmC的含量仍然比5fC和5caC丰富得多【4,6】，这表明除了作为DNA去甲基化的中间物之外，5hmC可能还有其它未知的生物学功能。与体细胞不同的是，哺乳动物在受精后会经历基因组范围内的DNA甲基化擦除，这一过程在小鼠和人早期胚胎中十分保守。

2023年郭帆研究组系统性地揭示了小鼠早期胚胎发育全时程的5hmC动态与分子调控，定量解析了Tet3和DNA复制在5hmC产生中的作用，结合小鼠遗传模型发现DNA复制和被动去甲基化途径对于5hmC的产生和基因组分布有着显著影响。除了参与DNA甲基化重编程，5hmC在小鼠早期胚胎中偏好性的富集于基因的增强子上，与基因转录调控联系紧密【7】。然而，5hmC在人早期胚胎中的动态与功能还未有研究报道，这一修饰在人-鼠间的保守性以及调控机制的异同仍不清楚，限制了我们对人胚胎发育起始阶段表观遗传机理的认识。

本研究者利用前沿的微量细胞5hmC全基因组解析方法结合胚胎成像、染色质免疫沉淀和相关功能实验，对人早期胚胎中5hmC的功能作用进行了系统解析。研究者发现人卵细胞在生长过程中经历了从头DNA羟甲基化从而累积了显著水平的5hmC；受精后，母本基因组中的5hmC继承自卵细胞，而父本基因组中的5hmC则会部分“参照”母本基因组产生，这一模式区别于小鼠早期胚胎中5hmC的不对称性分布。人早期胚胎中5hmC除了参与DNA甲基化擦除事件外，还与维持性DNA甲基化区域关联；以上结果说明人与小鼠早期胚胎中5hmC的起源与动态并不保守。人早期胚胎中部分5hmC修饰会维持至八细胞时期，并且富集在OTX2、TFAP2C和KLF4/5等转录因子的结合基序上，研究人员通过5hmC的耗竭或者异位产生实验以及人早期胚胎中OTX2的敲降实验，证明了5hmC-增强子-OTX2的互作对于人早期胚胎发育的调控作用。这些发现揭示了5hmC在人早期胚胎发育中的独特动态以及功能多面性，为理解人早期胚胎发育过程中的多能性建立、细胞谱系分化和转录-表观调控之间的关系奠定重要基础。

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人早期胚胎发育过程中5hmC的起源、命运与功能

中国科学院动物研究所郭帆教授，安徽医科大学第一附属医院曹云霞教授、梁丹教授以及上海交通大学医学院附属第一人民医院贺小进教授为该研究论文的通讯作者。安徽医科大学第一附属医院教授梁丹、副教授纪冬梅，中国科学院动物研究所博士生燕蕊、博士后龙鑫为本文共同第一作者。安徽医科大学第一附属医院为第一作者单位。

该研究工作得到了国家自然科学基金委、国家科技部重点研发计划、安徽省转化医学研究院科研基金、安徽医科大学博士科研资助基金等提供的多项项目的经费支持。

相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01475-y

参考文献

1.Wen, L. & Tang, F. Human Germline Cell Development: from the Perspective of Single-Cell Sequencing.Mol Cell76, 320-328 (2019).

2.Smith, Z.D. & Meissner, A. DNA methylation: roles in mammalian development.Nat Rev Genet14, 204-220 (2013).

3.He, Y.F.et al.Tet-mediated formation of 5-carboxylcytosine and its excision by TDG in mammalian DNA.Science333, 1303-1307 (2011).

4.Io, S.et al.Tet proteins can convert 5-methylcytosine to 5-formylcytosine and 5-carboxylcytosine.Science333, 1300-1303 (2011).

5.Tahiliani, M.et al.Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1.Science324, 930-935 (2009).

6.Kriaucionis, S. & Heintz, N. The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain.Science324, 929-930 (2009).

7.Yan, R.et al.Dynamics of DNA hydroxymethylation and methylation during mouse embryonic and germline development.Nat Genet55, 130-143 (2023).


编辑 |余 荷

排版| 王大雪

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