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全基因组关联研究成功发现了许多与复杂性状和疾病相关的遗传变异。通过使用聚合风险评分 (Polygenic Risk Scores, PRSs)，可以综合这些遗传变异的效应，为每个人提供更精确的疾病风险预测，进一步制定个性化的预防和治疗策略。然而，由于大部分的现有研究主要基于欧洲人群，导致风险预测模型在非欧洲族裔中的表现有限。如果直接将这些基于欧洲人群的风险评估模型用于临床，很可能会加剧各族群间的健康差异。因此，为了确保疾病风险评估工具在全球不同族群中都能公平且准确地发挥作用，开发和优化跨族群的风险预测方法变得尤为关键。

为了解决跨族群风险评估的问题，文章团队提出了CT-SLEB方法。该方法的关键在于整合目标非欧洲族裔人群（比如东亚人群）与大样本欧洲人群的基因数据，从而提高目标人群的风险评估精度。虽然各种族的基因信息存在相似之处，但它们之间仍有所差异。风险预测模型的准确性受样本量、遗传力、基因频率和连锁不平衡度的影响。

为了应对这些挑战，CT-SLEB设计了三个关键步骤：首先，通过CT（clumping and thresholding）来有效地筛选出跨多个族群共有或某一特定族群特有的基因位点；接着，采用经验贝叶斯方法 (Empirical Bayes, EB) 估计不同族群间的遗传相关性，以增强对于不同族群的权重估计；最后，利用超级学习 (Super learning, SL)整合不同参数的预测，重新训练模型以得出最终的预测值。

为了验证CT-SLEB的有效性，研究团队将其与另外九种预测模型进行了对比，涉及的样本有510万人，其中118万是非欧洲族裔。这些数据包括身高、胆固醇、心脏病和抑郁等13种复杂性状和疾病，数据的来源包括23andMe公司、全球脂质基因联盟 (the Global Lipids Genetics Consortium)、英国生物银行 (UK Biobank)及美国国立研究院的“All of Us Research Program”。研究发现，虽然没有任何一种方法在所有场景下都是最佳的，但CT-SLEB在如非洲裔风险模型预测这类特定情境下表现突出。与其他技术相比，CT-SLEB不但运算更迅速、模型假设更灵活，而且能够识别和保存更多的基因位点，特别是那些与特定族裔相关的。然而，由于样本收集的不均衡，尽管采用了更精确的多族裔模型，欧洲与非欧洲族裔间的风险预测仍有差异。未来在基因数据采集中，应更注重增加非欧洲族裔的样本来确保风险预测的公平性和准确性。

图1: CT-SLEB方法步骤。此方法包含三个关键步骤：1. CT：选择基因位点（Fig. 1a）；2. 采用经验贝叶斯程序整合各种族遗传的相关性（Fig. 1b）；3. 使用超级学习模型结合在不同调整参数下从前两步得到的PRSs（Fig. 1c）。全基因组 (GWAS) summary 数据用来训练数据 (training data)。调整数据集 (Tuning data) 被用于训练超级学习模型。最终使用验证数据集 (validation data)评估方法表现。

综上所述，张豪宇和Nilanjan Chatterjee开发了一种能高效利用多种族全基因组数据来生成风险评分的方法。经过大量的模拟与多种来源的人群数据分析，这项研究为多种族的全基因组关联研究和风险预测提供了有深度的洞见，为未来制定更加个性化的疾病预防和治疗策略打下了坚实的基础。

美国国家癌症研究所Earl Stadtman 终身教职特聘研究员 张豪宇和约翰霍普金斯大学Bloomberg 杰出教授 Nilanjan Chatterjee为本文共同通讯作者，张豪宇研究员为本文第一作者。

这项研究是一个跨越了学术界、企业和政府的国际合作项目，涉及的单位有美国国家癌症研究所、哈佛大学、23andMe公司、约翰霍普金斯大学、宾夕法尼亚大学及博得研究所等。

相关论文信息：

10.1038/s41588-023-01501-z