年龄相关性黄斑变性（AMD）又称老年性黄斑变性，是一种严重的、不可逆性视力损害，是世界范围内老年人群不可逆盲的首要原因。主流观点认为氧化应激、炎症损伤、光损伤、细胞衰老、代谢因素、遗传突变等多因素共同作用导致了RPE的不可逆性病理损伤，继而引起AMD的疾病表型，然而AMD中RPE变性的具体分子机制尚不完全清楚。因此，明确AMD中RPE损伤的分子机制，找到能有效控制AMD发生发展的防治手段具有十分重要的现实意义。

在本研究中，研究人员发现在氧化应激、炎症等多种损伤性因素的作用下，RPE细胞内circSPECC1的表达降低，并且在AMD患者的RPE中circSPECC1呈现低表达。功能研究发现，在RPE细胞中敲降circSPECC1后，RPE细胞内出现了氧自由基的异常积聚、线粒体功能损伤、吞噬功能障碍、脂质代谢异常等病理改变。动物实验结果提示，在小鼠RPE中敲降circSPECC1将诱发RPE变性，并激活炎症反应、破坏视网膜稳态，引起视网膜损伤和视功能障碍。

同时，研究人员发现，circSPECC1的出核过程受YTHDC1介导的m6A甲基化所调控，且circSPECC1作为分子海绵，能够结合的微小RNA miR-145-5p。在病理状态下，RPE细胞内的circSPECC1表达降低，故其结合的miR-145-5p减少，导致游离的miR-145-5p含量增加，miR-145-5p下游CDKN1A表达降低，从而诱导RPE出现一系列病理性改变。本研究首次关注到circSPECC1在AMD病程中的作用及作用机制，进一步突出了环状RNA在AMD中的重要角色，为评估以circSPECC1作为AMD诊断标志物的临床应用提供依据，同时也将为探寻以circSPECC1为靶点的AMD治疗提供新思路。

南京医科大学第一附属医院副教授陈雪、博士研究生王颖和硕士研究生王嘉楠为本文的共同第一作者，刘庆淮教授为通讯作者。

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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111671