抑郁症以情绪低落、快感缺失为主要临床表现，是一种普遍的慢性精神障碍性疾病，病因不明确，病情反复，常导致自残、自杀行为。世界范围内，抑郁症的发病率呈逐年增长态势，预计到2030年将成为全球疾病负担的首要因素。

星形胶质细胞 (Astrocyte, AS) 作为中枢神经系统 (Central nervous system, CNS) 内数量最多的一类细胞，在抑郁症发病过程中至关重要。AS通过形成反应性星形胶质细胞 (Reactive astrocyte, RAS)，以应对CNS的各种损伤，这已经成为CNS结构病变的病理标志。RAS可向A1和A2两种不同的表型极化，A1型RAS可分泌促炎性细胞因子，加剧神经炎症反应并且具有神经毒性作用；A2型RAS可分泌神经营养因子，具有神经保护性。

其中，A1型RAS与多种神经退行性疾病有关，包括帕金森病、阿尔茨海默病和脊髓侧索硬化症等。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 (Nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain protein 3, NLRP3) 炎症小体通路作为机体固有天然免疫信号转导途径，是介导促炎因子白细胞介素-1β (Interleukin-1β, IL-1β) 和白细胞介素-18 (IL-18) 成熟分泌来促进神经炎症的主要途径，也是抑郁症潜在的治疗靶点。但迄今为止，对于RAS和NLRP3炎症小体是如何参与抑郁症发生的过程仍然不清楚，极大限制了对于抑郁症发病机制的研究。

在最新这篇论文中，研究团队首先制备不同时程周期（2、4、6周）的慢性温和应激 (Chronic mild stress, CMS) 抑郁症动物模型，发现在早期模型（2周）小鼠海马区A1型RAS标记物的表达显著上调并持续整个模型阶段，且A1型RAS的激活先于模型后期（4-6周）小鼠的抑郁样行为和海马区神经元突触损伤，提示A1型RAS在抑郁症病理进程中可能发挥着重要的作用。

进一步研究发现整体敲除NLRP3基因和特异性敲除小胶质细胞上的NLRP3基因能改善CMS模型小鼠抑郁样行为、抑制海马区A1型RAS活化及其神经毒性作用。而特异性敲除星形胶质细胞上的NLRP3基因则没有作用。

接下来，研究团队利用基因敲除和药理学手段抑制小胶质细胞上的NLRP3基因表达或NLRP3炎症小体的组装过程，发现二者均可以抑制体外实验中A1型RAS活化及其神经毒性损伤功能。体内外实验均证实小胶质细胞NLRP3炎症小体激活A1型RAS的作用与其促进A1型RAS活化诱导剂（肿瘤坏死因子-α （Tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1-α（IL-1-α）、补体-1q （Complement-1q, C1q）释放有关，进一步明确小胶质细胞上NLRP3炎症小体在调节抑郁症中A1型RAS活化及神经毒性功能的重要作用。

最后，研究人员发现CMS模型中小胶质细胞上的NF-κB和Caspase-1显著激活，通过药理学抑制和基因敲除方法抑制小胶质细胞上的NF-κB入核或Caspase-1基因表达，发现NF-κB通路介导小胶质细胞上的NLRP3炎症小体的激活，并通过其下游Caspase-1通路，促进A1型RAS活化诱导剂分泌，进而诱导A1型RAS活化及其神经毒性功能的发挥。

综上所述，该研究首次揭示抑郁样小鼠中A1型神经毒性星形胶质新的神经毒性功能及其调节机制，阐明小胶质细胞上的NLRP3炎症小体在CMS模型中A1型神经毒性星形胶质持续性活化的过程中起着不可或缺的作用。为靶向小胶质细胞上的NLRP3炎症小体和A1型神经毒性星形胶质治疗抑郁症提供了理论依据。

图：小胶质细胞上的NLRP3炎症小体在慢性应激环境中介导A1型神经毒性星形胶质细胞活化及其神经毒性功能的发挥

南京医科大学基础医学院的胡刚教授为该项工作的通讯作者，南京中医药大学医学院•整合医学学院的李杉杉博士和南京医科大学基础医学院的方吟荃副教授为共同第一作者。该项工作得到了基金委和科技部重点项目、重大专项等资助。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111532