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北京时间2022年7月28日晚, 国际学术期刊Cell Reports以封面文章形式发表了新加坡南洋理工大学罗大海教授团队的论文,揭示了基孔肯雅病毒复制核心蛋白nsP1 RNA 5’端加帽过程的分子机制。
基孔肯雅热是一种由基孔肯雅病毒(CHIKV)引起经伊蚊传播的急性传染病。基孔肯雅病毒RNA的复制是由其非结构蛋白1,2,3和4(nsP1,nsP2,nsP3 和nsP4) 形成的复合体,在宿主因子的帮助下完成的。2021年3月罗大海团队报导了基孔肯雅病毒RNA 5’端加帽酶nsP1蛋白的高分辨电镜结构(Zhang etal., 2021),但是nsP1识别病毒RNA以及合成RNA 5’端帽子结构的分子机制尚不清楚。
nsP1兼具甲基转移酶(MTase)和鸟苷转移酶(GTase)功能。在合成病毒RNA 5’端帽子结构过程中,nsP1首先通过其甲基转移酶的活性介导其底物SAM和GTP之间的甲基转移,形成中间产物m7GTP和SAH; 然后通过其鸟苷转移酶的活性将m7GMP共价地耦联在其第37位的组氨酸上(H37); 最后再将m7GMP转移到病毒RNA的5’端,形成Cap0-RNA。
研究人员经过多次尝试,成功捕捉到了nsP1蛋白在反应过程中的一些关键状态,分别解析了nsP1与反应中间产物m7GTP/SAH,耦联结合的m7GMP以及反应产物Cap0-RNA的高分辨电镜结构(2.2~2.5Å)。这些结构描述了nsP1蛋白在为病毒RNA 加帽过程中的一系列动态变化,并解释了nsP1蛋白识别病毒RNA 5’ 端2个核糖核苷酸A1U2的分子机制。
基孔肯雅病毒RNA加帽过程示意图
此外,研究人员还解析nsP1与其抑制剂6'-β-Fluoro-Homoaristeromycin (FHA)的高分辨电镜结构,FHA竞争地结合在nsP1底物SAM的结合位点进而抑制反应的发生,为nsP1药物的开发奠定了重要基础。
新加坡南洋理工大学李光前医学院博士后张阔和博士生Michelle Cheok Yien Law为文章共同第一作者,罗大海教授为通讯作者。
相关论文信息:
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111133
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