多潜能干细胞具有无限增殖的特性和分化获得生物体所有功能细胞类型的能力，在细胞治疗、药物开发和疾病模型等领域具有广泛的应用价值，是再生医学领域最为关键的“万能种子细胞”。在哺乳动物自然发育过程中，具有多潜能性的细胞只非常短暂地存在于胚胎发育的早期阶段，如何在体外获得多潜能干细胞成为了干细胞与再生医学领域面临的关键科学问题之一。

传统的获取多潜能干细胞的方法包括从早期胚胎建立胚胎干细胞、体细胞核移植、转录因子过表达等。上世纪60年代，英国科学家John Gurdon将爪蟾体细胞的细胞核移植入去核的卵母细胞中，实现了体细胞核移植技术，证明了高度分化的体细胞可以被逆转为多潜能状态。2006年，日本科学家Shinya Yamanaka报道了使用转基因过表达的方式可以将小鼠体细胞重编程为诱导多潜能干细胞（即iPS细胞），人的 iPS细胞随后在 2007 年成功建立。iPS 技术打破了传统胚胎干细胞的伦理限制，也为建立病人自体特异的干细胞系提供了新的方法，大大加速了干细胞临床应用的进程，与体细胞核移植技术一同获得了 2012 年诺贝尔生理学或医学奖。然而，尽管在再生医学领域具有巨大的潜力，iPS 技术的真正广泛应用仍面临着如安全性风险、技术难度和成本高等诸多限制，阻碍了iPS细胞的临床应用。如何在底层技术上取得原创性突破、开发更加安全和高效的多潜能干细胞制备方法，是亟需解决的关键问题。

邓宏魁团队长期以来致力于开发调控细胞命运的新方法和建立多潜能干细胞制备的全新底层技术。2013年，邓宏魁团队在Science杂志发表了一项原创性研究成果，仅使用外源化学小分子就可以逆转细胞命运，将小鼠的体细胞重编程为多潜能干细胞（称为CiPS细胞），该方法被称为化学重编程。该研究开辟了一条全新的细胞重编程途径，也为进一步揭示重编程的分子机制和细胞命运调控的基本规律提供了重要基础。但是与小鼠细胞相比，人类成体细胞特性和稳态的调控更加复杂，在表观遗传层面上存在重重障碍，严重限制了在人类成体细胞利用外源刺激的方式激发细胞可塑性的可能。自2013年以来，尽管众多国际团队在小鼠化学重编程工作的启发下进行了大量尝试，却一直未能实现仅使用化学小分子将人体细胞诱导为多潜能干细胞，如何通过化学重编程诱导人类体细胞获得多潜能性被领域内认为很可能是无法解决的难题。

图1 细胞重编程制备多潜能干细胞技术的发展

邓宏魁团队经过长期坚持不懈的努力，终于在这一瓶颈问题上取得了突破。蝾螈等低等动物在受到断肢损伤后，损伤处的体细胞会自发改变本身的特性，发生去分化过程达到与胚胎发育阶段类似的状态并获得一定的发育可塑性，从而实现肢体的再生。受到这种再生过程的启发，研究团队进行了大量化学小分子的筛选和组合，最终发现高度分化的人成体细胞在特定化学小分子组合的作用下同样可以发生类似去分化的现象，获得具有高度可塑性的中间状态，并以此为基础最终实现了不依赖外源转基因、完全利用化学小分子诱导人成体细胞转变为多潜能干细胞（即人CiPS细胞）的人体细胞化学重编程技术。

图2 人体细胞化学重编程诱导人CiPS细胞

人体细胞化学重编程技术的实现开辟了人多潜能干细胞制备的全新途径，为细胞治疗、疾病模型研究、新药研发等提供了新的平台和更理想的“万能种子细胞”，为利用再生医学手段解决重大疾病提供新的可能。化学重编程技术具有更加安全和简单、易于标准化、易调控等一系列技术优势，突破了传统多潜能干细胞制备技术的局限性，具有广阔的临床应用前景。邓宏魁团队在诱导人多潜能干细胞定向分化制备功能细胞方面也走在了世界前列：由人CiPS细胞分化获得的胰岛细胞在移植入糖尿病小鼠和猴模型后可以有效改善其血糖控制，其应用于细胞治疗的安全性和有效性已经得到了系统的评价，这也是人多潜能干细胞来源的胰岛细胞首次在非人灵长类动物模型上得到了功能验证，体现了人CiPS细胞作为“种子细胞”治疗重大疾病的巨大优势，相关结果于今年2月份发表在Nature Medicine杂志。

图3 CiPS 细胞具备广阔的应用前景

化学重编程只通过在细胞培养基中简单添加外源小分子就可以精准调控细胞表观遗传特征，进而使细胞突破既有发育生物学规律的限制、获得转变细胞命运的可塑性。邓宏魁团队系统分析了人体细胞化学重编程的独特分子机制，发现了开启人类细胞再生潜能的关键调控靶点。这一重要发现将帮助揭示细胞命运调控的普遍规律，也为重新激活人体细胞再生潜能提供了新的途径，有望推动化学重编程在组织器官再生医学方面的广泛应用。

北京大学邓宏魁教授领导了此项研究。北京大学邓宏魁教授，王金琳博士和中国人民解放军总医院卢实春教授是这一研究成果的共同通讯作者。北京大学关景洋，王冠，王金琳，张正元，傅瑶，成林，孟高帆，吕钰麟为该研究成果的主要作者。北京大学李程教授为该研究的生物信息分析提供了重要指导。

本工作获得了北大-清华生命科学联合中心、国家重点研发计划项目、国家自然科学基金等支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04593-5