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重磅推荐!朱源团队发现在关键发育时期针对性治疗异常的ERK信号通路可预防儿童视神经胶质瘤的发生

已有 1132 次阅读 2021-8-24 11:00 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年8月23日晚23时,美国国家儿童医院和乔治·华盛顿大学附属朱源教授团队Developmental Cell杂志在线发表文章——《关键发育期针对性治疗Erk通路依赖性的迁移胶质前体细胞,可预防儿童1型神经纤维瘤病(NF1)相关视神经胶质瘤的发生》“Treatment during a developmental window prevents NF1-associated optic pathway glioma by targeting Erk-dependent migrating glial progenitors” ,揭示了关键时期ERK通路依赖的迁移胶质前体细胞在视神经胶质瘤发生中的作用 (1)。


该文章对于儿童期低级别胶质瘤(pediatric low-grade glioma,PLGG)的特异性治疗带来了概念突破性的进展,该发现阐明了在肿瘤早期针对性治疗,可预防肿瘤细胞产生的病变及副作用,避免肿瘤严重而导致失明。


朱源教授为论文通讯作者,Emmanuelle S. Jecrois博士郑望博士Miriam Bornhorst医学博士为共同第一作者。


肿瘤、癌症是困扰人民群众健康的一大问题。随着老龄化社会的来临,肿瘤癌症的发病率快速增加。癌症的发生,与遗传因素(Hereditary)、环境因素(Environmental)和细胞分裂时DNA复制错误(Replication errors)成高度相关,这被学界公认为癌症的EHR(Environmental-Hereditary-Replication)模型 (1,2)。尤其是在干细胞的分裂复制过程中,DNA复制错误是随时发生的,随着一代代干细胞的分裂复制,我们的体内将会累积大量的DNA复制错误,其中一些有害的DNA错误(在原癌基因和抗癌基因)可能导致体内的细胞开始不受控制地分裂,因此形成肿瘤,甚至导致癌症(1,2)。同理,流行病调查结果显示,在老年群体中更容易看到肿瘤发病率随着年龄平均寿命的增加而越加增高。然而,流行的EHR模型并不能解释儿童肿瘤的发生成因。

 

目前推测,儿童肿瘤形成并不是像成人肿瘤那种——累积大量的DNA复制错误,而是在特定的,发育的关键时期在某些重要的干细胞/前体细胞内发生突变,导致肿瘤细胞的快速分裂而形成。这个模型的关建是发育关键时期某些重要的干细胞/前体细胞在成长过程中逐渐消失,不在成人中导致肿瘤的威胁。然而这些只在发育时期特定存在的干细胞/前体细胞还有待探查。

 

脑肿瘤是儿童最常发生的实体肿瘤,其中绝大多数脑肿瘤属于儿童期低级别胶质瘤(PLGG) (4, 5)。大约10%-15%的儿童期低级别胶质瘤是由家族性癌症易感综合征(familial cancer predisposition syndrome)引起,即儿童1型神经纤维瘤病(NF1)(6)。该遗传基因缺陷可导致视神经胶质瘤和脑肿瘤的发生。约20% NF1基因突变的儿童会引发视神经胶质瘤,因而,临床称之为NF1相关视神经胶质瘤 (NF1-associated optic pathway glioma, NF1-OPG)。该肿瘤目前有多种治疗方案,包括手术、化疗等,但多是在晚期才进行治疗,仍无有效的疗法可预防或缓解肿瘤带来神经性损害,比如视力损伤、失明。因此,该肿瘤及治疗方法严重影响了患儿的生活质量 (6)。

 

朱源教授指出,我们的最新发现为研究NF1-OPG的发生提供了一种新的成因解释(图1),并可能为今后儿童的NF1相关视神经胶质瘤化疗提供参考。他表示,针对该信号通路的治疗,同时也能为多种发育障碍和儿童期肿瘤带来治疗希望,例如RAS遗传综合症(RASopathies)。

 

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图1:Nf1相关视神经胶质瘤(NF1-OPG)发生机制及治疗机理。

 

儿童期低级别胶质瘤的发病机制尚未阐明 (4)。既往研究表明,该肿瘤的发生可能源于一些瞬时增值的前体细胞 (7)。NF1蛋白可控制细胞的增值,NF1蛋白通过调控下游的MEK/ERK信号通路,调控正常细胞的增值、存活和分化。当MEK/ERK信号通路过度激活时,该通路可导致肿瘤产生。朱源教授实验室发现,在大脑发育的特定时间段,存在着某些特异性瞬时增值的前体细胞(BLBP+),依赖于MEK/ERK信号通路。当NF1基因缺失时,这群前体细胞会异常增殖,产生大量的异常子代胶质细胞,从而产生肿瘤。该研究结合转基因操作小鼠和药理学实验,针对Nf1基因敲除母鼠,在关键期给予低剂量的MEK抑制剂 (8),通过母鼠喂奶可将药物传递给新生小鼠,可有效抑制新生小鼠上该肿瘤的发生(图2)。

 

该论文指出,在关键期给予低剂量的MEK/ERK抑制剂,有效地抑制了BLBP+迁移前体细胞。作者亦解释到,针对ERK的抑制程度,是和抑制肿瘤的发生高度相关,该临床前实验可极大改善实验对象健康和生存率。

 

目前,MEK/ERK抑制剂以投入初期临床实验,甚至在一月龄大小婴儿上亦可以使用。因此,该研究可为NF1基因缺陷病人的化疗提供准临床治疗思路。该治疗方案不仅针对NF1相关视神经胶质瘤,并可为儿童1型神经纤维瘤病的治疗带来希望。

 

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图2:短暂低剂量的MEK抑制剂可有效抑制NF1-OPG的发生。中间加框部分为对照治疗,NF1-OPG发生在视神经近视交叉处,右侧为MEK抑制剂治疗组,未见肿瘤特性的细胞,未形成肿瘤。


朱源博士为美国国家儿童医院和乔治·华盛顿大学肿瘤学和神经科学教授,Gilbert家族讲席教授,及Gilbert家族神经纤维瘤研究所科学主任,实验室位于美国国家儿童医院。

实验室主页:

https://childrensnational.org/research/labs/zhu

https://zhulab.wordpress.com/


实验室建立近20年来,发表了一系列Science, Cell, Cancer Cell, Developmental Cell等文章,欢迎广大同学作为博士研究生和博士后加入。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.08.004


参考文献

1. Jecrois et al. 2021. Treatment during a developmental window prevents NF1-associated optic pathway glioma formation by targeting Erk-dependent migrating glial progenitors. Developmental Cell 56, 1–15.

2. Song, M., et al. (2018). Cancer prevention: Molecular and epidemiologic consensus. Science 361, 1317-1318.

3. Tomasetti, C., et al. (2017). Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 355, 1330-1334.

4. Jones, D.T.W., et al. (2018). Pediatric low-grade gliomas: next biologically driven steps. Neuro-Oncology 20, 160–173.

5. Ryall, S., et al. (2020). Integrated molecular and clinical analysis of 1,000 pediatric low-grade gliomas. Cancer Cell 37, 569–583.e5.

6. Packer, R.J., et al. (2020). Implications of new understandings of gliomas in children and adults with NF1: report of a consensus conference. Neuro-Oncology 22, 773–784.

7. Zhu, Y., et al. (2005). Inactivation of NF1 in CNS causes increased glial progenitor proliferation and optic glioma formation. Development 132, 5577–5588.

8. Wang, Y., et al. (2012). ERK inhibition rescues defects in fate specification of Nf1-deficient neural progenitors and brain abnormalities. Cell 150, 816–830.




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