神经元突触长时程抑制（LTD）是神经元突触可塑性的主要形式之一，与突触长时程增强（LTP）一起被认为是大脑高级功能如学习记忆认知的细胞学基础，无论是LTD还是LTP，在体内都可以维持几天甚至几周。过去的研究发现在LTP的维持（L-LTP）过程中基因转录调控起着十分重要的作用，但对于LTD的长时程维持（L-LTD）的机制，目前还知之甚少。

诺贝尔奖获得者Eric Kandel教授早年曾提出L-LTD可能和L-LTP一样也需要基因转录的参与，但由于对基因转录是如何既参与L-LTP又参与L-LTD这两种具有截然不同可塑性调控的机制还不清楚，导致基因转录在L-LTD中的作用目前在领域内还充满了争议，也成为神经元长时程可塑性领域的研究难点。

同一个圆柱体（由CRTC1和CREB形成的转录调控复合物）在不同角度的光（不同的神经元活动）的照射下产生不同的光影效果（黄色LTP或蓝色LTD）。

突触长时程可塑性的发生需要突触内蛋白组成的重构，在这一过程中突触蛋白的降解起着至关重要的作用。PSD-95是一个高表达于突触后的支架蛋白，其表达量的高低是决定突触连接强度的充分必要条件。早在20年前就有报道发现PSD-95的泛素化降解可以被神经活动激活从而介导LTD，但是这种神经活动诱导的PSD-95泛素化时程很短，一般在十几分钟之内，提示PSD-95的泛素化降解不太可能直接介导L-LTD长达几周的维持。那么是否存在另外一种蛋白质降解途径来介导PSD-95等突触后蛋白在L-LTD中的表达从而调控突触功能呢？

除了泛素化途径介导的蛋白质降解，自噬近年来被发现可以靶向神经元蛋白，且与多种神经退行性疾病和精神疾病有关。由于神经元可塑性失调是这些神经系统疾病的重要发病原因，自噬在神经元长时程可塑性特别是LTD中的作用引起了许多科学家的兴趣，其中包括了来自于美国NIH的Li Zheng课题组，来自于瑞士的Vassiliki Nikoletopoulou课题组，来自于法国的Daniel Choquet课题组，和中国浙江大学的马欢课题组。

Li Zheng课题组和Vassiliki Nikoletopoulou课题组都发现自噬对于LTD的早期（E-LTD）发生十分重要，但是两个课题组关于自噬在E-LTD中的功能持有不同的观点，前者认为自噬的发生会抑制E-LTD，而后者认为自噬的发生对于E-LTD是必须的（于2020年相继在Nature Communications和预印本BioRxiv上发表）。虽然自噬在E-LTD中的功能和争议还有待进一步研究阐明，马欢课题组、Daniel Choquet课题组和Vassiliki Nikoletopoulou课题组几乎同时有一个相似的发现，那就是自噬对于L-LTD是必须的。

针对这一现象，Daniel Choquet课题组选择了聚焦自噬调控突触功能的机制（于2021年5月发表在Nature Communications上）、Vassiliki Nikoletopoulou课题组选择了聚焦自噬在神经细胞的发生部位和其介导的行为学表型（于2020年以预印本形式发表在BioRxiv上）、而马欢课题组选择了聚焦自噬发生的机制及其在突触功能调控中的作用（于2021年7月发表在Cell Reports上）。

通过结合培养的原代神经元和脑片电生理记录，马欢课题组以research article的形式在Cell Reports杂志上报道了CRTC1和CREB这两个介导L-LTP的转录因子可以被不同的神经活动形式调控。当神经活动诱导LTD时，CRTC1选择性地在Ser-151位点发生去磷酸化，并进入细胞核和CREB一起调控新的自噬基因的表达，最终激活转录依赖性自噬来降解PSD-95等突触后蛋白从而维持L-LTD。

在自噬与LTD这一竞争激烈的研究领域，马欢课题组首次发现神经活动-基因转录偶联可以被不同的神经活动形式调控，从而激活不同的基因来分别支持L-LTP和L-LTD。由于L-LTD失调与阿尔茨海默症、成瘾、自闭症密切相关，该研究具有一定的临床意义，提示转录依赖性自噬可能成为一个针对突触可塑性紊乱相关脑疾病的新的靶点。

这项工作出自浙江大学医学院脑科学与脑医学学院，马欢课题组的博士后潘越、何幸之、李翠翠和李燕军是共同第一作者，通讯作者是马欢教授。该研究得到了浙江大学医学院段树民院士、胡海岚教授、李涛教授、沈颖教授、刘伟教授、高志华教授和汪浩教授等的大力支持，研究工作主要由科技部重点研发课题和国家自然科学基金重点项目资助完成。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109398

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