新冠肺炎疫情自发生以来，在全球范围内迅速蔓延并对全球公共卫生以及经济发展造成严重影响。针对新冠病毒感染入侵机制的研究以及相应治疗性药物的开发仍然是目前世界范围内对抗疫情的当务之急。尽管已经有了不少研究成果发表，但是对于新冠病毒感染的分子机制以及宿主的信号通路变化目前了解的还不多。

2020年8月10日，来自德国歌德大学的Christian Münch研究团队在 Molecular Cell 上发表了题为Growth factor receptor signaling inhibition prevents SARS-CoV-2replication 的研究论文，研究者运用磷酸化修饰组学技术针对SARS CoV-2病毒感染宿主展开研究，揭示了病毒以及宿主磷酸化信号通路的整体变化。研究发现，被病毒感染后的宿主生长因子受体（GFR）信号和下游通路被激活，而针对该信号通路的药物处理能够抑制病毒复制。本篇研究不仅描述了SARS-CoV-2感染后宿主细胞磷酸化信号转导的变化，还发现GFR信号转导是SARS-CoV-2复制必不可少的关键调控通路，为新冠病毒的治疗提供全新的策略。

Graphical Abstract

1. SARS-CoV-2感染细胞的磷酸化修饰组学研究

为了研究SARS-CoV-2病毒感染后细胞内信号网络的变化，研究者运用TMT标记的磷酸化修饰组学技术（质谱策略）对感染病毒24小时的Caco-2细胞（样本策略）以及对照组展开研究，共鉴定到7150个蛋白和15093个磷酸化位点，其中丝氨酸磷酸化修饰占比86.4%，随后是苏氨酸（13.4%）和酪氨酸（0.2%）。除此之外，研究者还发现感染后的病毒有6个蛋白上的33个位点发生磷酸化。

图1 SARS-CoV-2感染细胞的磷酸化修饰组学研究

2. 病毒感染后调节信号通路变化

为了进一步探究病毒感染后宿主信号通路网络的变化，研究者对所有鉴定到的蛋白和磷酸化位点展开蛋白相关性以及富集聚类等蛋白共调控分析。结果显示，富集的第一类主要由受体信号和内吞过程相关通路组成，包括血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、ErbB1（EGFR）信号传导、新陈代谢以及与囊泡运输相关的各种途径；富集的第二类主要与细胞周期和翻译起始密切相关；富集的第三类与剪接过程密切关联。以上结果表明，SARS-CoV-2病毒感染会引起宿主细胞内整体磷酸化信号的改变。

图2 病毒感染后调节信号通路变化

3. 药物靶向网络分析揭示生长因子信号可作为潜在治疗靶标

研究者发现，病毒感染后有超过2000个磷酸化修饰位点发生上调，然而其蛋白水平无显著改变。同时，鉴于针对很多信号通路中激酶的药物已经在临床使用，作者猜测磷酸化修饰引起的信号改变以及针对磷酸化信号的药物治疗可作为SARS-CoV-2病毒感染的潜在治疗靶标。通过将已有的临床药物与上调的磷酸化信号蛋白整合分析，研究者发现，EFGR及其下游信号通路处于核心位置，表明该信号的重要性以及可作为潜在治疗靶标。

图3 药物靶向网络分析揭示生长因子信号可作为潜在治疗靶标

4. 抑制生长因子信号传导可有效阻止病毒复制

既然GFR信号处于SARS-CoV-2病毒感染的核心调控位置，紧接着作者就用针对GFR的抑制剂来处理病毒感染并研究抗病毒效应和相关机制。GFR信号会活化RAF/MEK/ERK MAPK信号级联反应以及整合PI3K/AKT/mTORC1信号通路来调控细胞增殖。实验结果显示，PI3K抑制剂pictilisib和omipalisib 、RAF抑制剂sorafenib和RAF/MEK抑制剂RO5126766能有效抑制病毒复制，同时研究者也在UKF-RC-2 细胞中重复验证了结果。以上实验表明，抑制GFR信号阻止病毒复制，未来可作为潜在治疗靶标。

图4 抑制生长因子信号传导可有效阻止病毒复制

综上，本篇研究主要通过磷酸化修饰组学技术对SARS-CoV-2病毒感染展开研究，揭示了病毒以及宿主磷酸化信号通路的整体变化。同时，研究者发现GFR信号和下游通路处于核心调控位置，针对该信号通路的药物处理能够有效抑制病毒复制，未来可作为潜在的临床治疗靶标。本篇研究不仅扩展了我们对于新冠病毒感染分子机制的理解，也为未来新冠临床治疗方案的开发提供新思路。

参考文献：

Kevin Klann, et al, 2020. Growth factor receptor signaling inhibition prevents SARS CoV-2 replication.Molecular Cell.

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