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Cell Death Dis | 复旦大学周翔宇组报道ACOX2调控巴豆酰化修饰介导肝脏代谢稳态

已有 1874 次阅读 2022-6-17 17:15 |系统分类:论文交流

代谢稳态是维持人体脏器正常功能的基础。由肝脏发育及代谢异常引发的功能缺陷影响全球约1/5人口。酰基辅酶A氧化酶2 (ACOX2) 是细胞过氧化物酶体中同时负责催化支链脂肪酸氧化和胆汁酸合成的重要限速酶。复旦大学附属妇产科医院周翔宇研究员等人前期已发现ACOX2基因胚系突变是致糖脂能量代谢转换的潜在效应因子[1], 并显著下调肝细胞尼克酰胺-N-甲基转移酶 (NNMT) 及其代谢产物1-甲基烟酰胺的表达水平[2],提示ACOX2在代谢调控中的重要作用,但具体的发生机制还有待深入解析。


2022年3月29日,周翔宇/赵健元/金莉萍团队在国际期刊Cell Death & Disease (IF=8.469,生物学1区) 在线发表了题为 Acox2 is a regulator of lysine crotonylation that mediates hepatic metabolic homeostasis in mice 的最新研究成果,揭示Acox2是巴豆酰化修饰的重要调控因子,Acox2并不局限于经典的底物催化活性,还可以通过“非经典途径”发挥代谢编程效应景杰生物为该研究的TMT蛋白质组学、巴豆酰化修饰组学分析提供了技术支持。


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本研究中借助串联亲和纯化(TAP-MS)技术发现Acox2与甲基巴豆酰辅酶A羧化酶(Mccc1/2)存在蛋白互作并抑制其酶活性。进一步发现非组蛋白巴豆酰化修饰水平(lysine crotonylation, Kcr) 在Acox2纯合突变(-/-)小鼠的脏器中均显著下调而其他酰基修饰如乙酰化没有明显变化的趋势

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图1 非组蛋白巴豆酰化修饰在Acox2-/-小鼠中显著下调;胆管增生区域出现巴豆酰化信号的富集

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接下来的研究利用巴豆酰化修饰定量蛋白组学在848蛋白中鉴定到3119个Kcr位点。其中50个位点显著下调,3个位点显著上调 (p<0.05, fold-change>1.4)。富集分析提示过氧化物酶体和线粒体中相关代谢酶的Kcr修饰水平显著下调

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图2 由Acox2敲除导致的下调Kcr位点显著富集于细胞过氧化物酶体和线粒体中相关代谢通路


分析进一步提示Acox2-/-小鼠中下调的Kcr位点与脂质代谢催化反应密切相关,特别是肝细胞过氧化物酶脂肪氧化通路中Ehhadh、Crot、Scp2等代谢酶中的巴豆酰化位点修饰水平显著下调,并经过Western blot进一步验证。

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图3 过氧化物酶体中脂肪酸氧化酶Ehhadh和Crot的巴豆酰化修饰水平在Acox2突变小鼠中显著下调


此外,研究还发现Ehhadh K572crR可以下调Top3b表达水平而激活 DNA 损伤应激反应,提示非组蛋白酰基修饰同样在DNA损伤信号通路调控中扮演重要角色。

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图4 Ehhadh K572crR导致细胞中γ-H2AX和ATM (Ser1981)磷酸化水平上升


值得注意的是,2021年美国国立卫生研究院李小玲团队报道Acox3直接参与巴豆酰辅酶A的代谢合成,且巴豆酰修饰水平改变在中胚层分化过程中对于糖酵解到氧化磷酸化”的代谢转换至关重要[3]。Acox2和Acox3均可在过氧化物酶体中催化长支链脂肪酸的氧化分解,功能部分重叠。由于组织表达的时空特异性,Acox3 在中胚层分化发挥重要的重编程效应,而 Acox2在肝细胞中参与代谢调控。这项研究进一步完善酰基辅酶A氧化酶蛋白家族成员通过巴豆酰化修饰参与器官发育编程的机理,凸显非组蛋白巴豆酰化修饰在代谢调控中的重要作用

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图5 ACOX2可以通过“经典的底物催化功能”(支链脂肪酸氧化和胆汁酸合成)和“非经典途径” (维生素B3和巴豆酰化修饰)参与细胞代谢调控


复旦妇产科医院周翔宇研究员,上海交大附属新华医院赵健元研究员,上海市第一妇婴保健院金莉萍教授为共同通讯作者。上述研究工作得到科技部 “发育编程及其代谢调节”重点专项、国家基金委面上项目、市科委启明星人才计划和国际合作项目等基金支持。

参考文献:

1. Zhou X, Wang H. 2017. ACOX2 deficiency in primary malignant cardiac tumors. Proc Natl Acad Sci.

2. Zhang Y, et al2021. Two sides of NNMT in alcoholic and nonalcoholic fatty liver development. J Hepatol.

3. Fang Y ,et al.2021. Histone crotonylation promotes mesoendodermal commitment of human embryonic stem cells. Cell Stem Cell.

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