供体来源的 CD19 靶向 CAR-T 细胞，可为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的 B 细胞恶性肿瘤提供治疗选择，但其疗效常受到植入能力差、体内扩增不足、持久性不佳等因素的限制。

在一项首次人体临床研究（NCT01087294）中，研究团队发现：经 CAR 修饰的干细胞样记忆 T（stem-cell memory T cells，TSCM）细胞，相比常规 CAR-T 细胞展现出更强的体内扩增能力与更持久的存活，可在无需淋巴清除预处理的条件下，以低剂量实现肿瘤患者的完全缓解。

CAR-TSCM 细胞仅诱导了轻度细胞因子释放综合征（CRS），且以 IFN-γ 为主要特征。CAR-TSCM和传统 CAR-T 产品均可分化为效应 T 细胞；但只有 CAR-TSCM 能够长期稳定重建干细胞样记忆 T 细胞库。

CAR-TSCM 通过克隆迭代（克隆更替，clonal succession）实现长期维持；而持续存在的常规 CAR-T 细胞，则来源于早期扩增克隆的维持或收缩消减。

尽管常规 CAR-T 细胞的疗效受限于体内扩增不足，但对 CAR-TSCM 细胞的耐药主要由肿瘤相关因素（如：肿瘤抗原逃逸，肿瘤微环境恶劣）与宿主相关因素驱动（如：体内抑制信号过强，针对 CAR 的抗体产生等）。

上述研究结果证实：CAR-TSCM 细胞是下一代 CAR-T 细胞治疗极具前景的技术平台。

一、核心研究结果

本研究纳入两组患者：

标准 CAR-T 组（n=20）：常规制造的异质性产品。

CAR-TSCM 组（n=11）：高度富集 TSCM 的 CD8⁺为主产品。

主要发现：

高效低剂量：TSCM 组输注细胞剂量显著更低（中位 66百万 vs 290百万细胞），但在低剂量区间（<3×10⁸）完全缓解（CR）率显著更高（CAR-TSCM 45% vs 传统CAR-T 10%）。

扩增优势：TSCM 扩增峰值虽延迟至第2周，但单位细胞扩增倍数和总暴露量（AUC）显著优于标准组。

安全性突出：CRS 发生率低且程度轻（无4级，主要1-2级），无移植物抗宿主病（GVHD）。

持久性更强：能长期在体内维持并重建 TSCM 池。

研究数据显示TSCM 产品表型高度均一，几乎100%为CD8⁺，TSCM 比例中位达78.4%，远高于标准产品的8.4%。UMAP聚类和热图清晰表明TSCM产品高度集中在干性/记忆簇，而标准产品分散在效应簇。

对比两组的剂量-疗效关系和扩增动力学：TSCM在低剂量下即可获得更高CR率，其扩增峰值虽延迟但幅度显著更高。

CAR-TSCM展示了安全性优势：即使扩增强度相当，TSCM组CRS明显更轻，细胞因子谱以IFN-γ为主，而非标准组的IL-6主导。

通过伪时间分析（Pseudotime Analysis）和PCA（主成分分析）揭示了TSCM独特的体内分化轨迹：延迟进入效应阶段，同时持续再生TSCM池。

通过整合位点（IS）追踪展示了克隆水平差异：TSCM通过克隆连续波维持长期存在。

分析治疗失败机制：显示CAR-TSCM失败主要源于肿瘤抗原逃逸和宿主抑制因素。

二、TSCM 细胞的生物学特征

定义与表型（高度统一）：

经典表型：CCR7⁺ CD45RA⁺ CD45RO⁻ CD95⁺（同时表达记忆标志物）。

其他特征：高表达干细胞/自我更新相关基因（WNT信号通路、TCF1等），具有强大的多能性——既能分化为效应细胞，又能自我更新。

产品特点：TSCM 产品几乎100%为CD8⁺，TSCM 比例中位78.4%（标准产品仅8.4%），表型高度均一。

体内/体外特点：

体外：自我更新能力强，增殖潜能高，抗衰老/耗竭。

体内：扩增特点，延迟但更强（per-cell峰值更高，AUC更高）。

分化轨迹独特：延迟进入效应阶段，同时持续再生CAR-TSCM和早期记忆前体。

克隆动态：通过群体水平“克隆连续”（clonal succession）维持干性，而非单个克隆长期自我更新。

功能优势：强抗肿瘤活性、多功能性（polyfunctionality）高，产生更多IFN-γ等有效细胞因子。

三、制造技术细节

研究采用临床级 TSCM 富集制造平台：

从供体外周血单个核细胞（PBMC）中富集初始CD8⁺ naïve T细胞（CD8⁺CD45RA⁺CCR7⁺等）。

用CD3/CD28微珠激活。

关键培养条件：

IL-7：促进TSCM分化；

IL-21：抑制终末效应分化；

TWS119（GSK-3β抑制剂）：激活WNT信号，稳定干性转录程序。

转导相同CD19-CAR（FMC63-28ζ）。

结果：产品高度均一，几乎纯CD8⁺ TSCM，与标准激活+IL-2平台形成鲜明对比。

四、与其他 CAR-T 产品的对比

五、应用前景与意义

临床优势：低剂量高效、安全（显著减少CRS），无需淋巴清除化疗，简化治疗流程，特别适合移植后复发患者。

机制发现：首次在人体内系统验证了TSCM的干细胞样特性（自我更新+多能性），揭示了其独特的体内动力学和克隆维持机制，为CAR-T优化提供了重要蓝图。

未来方向：

扩展至实体瘤治疗（克服耗竭和持久性不足）；

优化自体CAR-T产品；

结合其他工程策略（如IL-18武装、人源化CAR）；

解决抗CAR抗体和肿瘤抗原逃逸等问题。

这项临床研究证明，高度纯化的供体来源CD8⁺ CAR-TSCM细胞在无需预处理的情况下展现出优异的扩增、持久性和安全性，通过独特的克隆连续机制维持干性，是下一代CAR-T疗法极具前景的平台，可能首先适用于移植后复发B细胞恶性肿瘤。

Distinct in vivo dynamics of donor-derived stem cell memory CAR T cells post-allogeneic HSCT relapse. Cell 189, 1–15, 2026

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