引用本文

史大威, 蔡德恒, 刘蔚, 王军政, 纪立农. 面向智能血糖管理的餐前胰岛素剂量贝叶斯学习优化方法. 自动化学报, 2023, 49(9): 1915−1927 doi: 10.16383/j.aas.c210067

Shi Da-Wei, Cai De-Heng, Liu Wei, Wang Jun-Zheng, Ji Li-Nong. Bayesian learning based optimization of meal bolus dosage for intelligent glucose management. Acta Automatica Sinica, 2023, 49(9): 1915−1927 doi: 10.16383/j.aas.c210067

http://www.aas.net.cn/cn/article/doi/10.16383/j.aas.c210067

关键词

餐前剂量决策，数据驱动建模，贝叶斯优化，临床经验，临床数据验证 

摘要

餐前胰岛素剂量精准决策是改善糖尿病患者血糖管理的关键. 临床治疗中胰岛素剂量调整一般在较短时间内完成, 具有典型的小样本特征; 数据驱动建模在该情形下无法准确学习患者餐后血糖代谢规律, 难以确保胰岛素剂量的安全和有效决策. 针对这一问题, 设计一种临床经验辅助的餐前胰岛素剂量自适应优化决策框架, 构建高斯过程血糖预测模型和模型有效性在线评估机制, 提出基于历史剂量和临床经验决策约束的贝叶斯优化方法, 实现小样本下餐后血糖轨迹的安全预测和餐前胰岛素注射剂量的优化决策. 该方法的安全性和有效性通过美国食品药品监督管理局接受的UVA/Padova T1DM平台测试结果和1型糖尿病患者实际临床数据决策结果充分验证. 可为餐前胰岛素剂量智能决策及临床试验提供方法基础和技术支持, 也为中国糖尿病患者血糖管理水平的有效改善, 提供了精准医学治疗手段.

文章导读

糖尿病是一种影响人类健康的严重慢性疾病, 主要包括1型(胰岛素完全不分泌)和2型(胰岛素分泌相对不足). 长期良好的血糖控制是避免出现糖尿病慢性并发症(如糖尿病视网膜病变、糖尿病、肾病)的关键, 同时也是降低心血管死亡风险的重要因素. 中国拥有全世界最多的糖尿病患者, 在预防和控制糖尿病方面面临巨大挑战[1-3]. 因而, 研究开发适合中国糖尿病患者的先进治疗技术具有重要意义.

胰岛素治疗是控制血糖达标的重要治疗手段, 其中每日多次胰岛素皮下注射和胰岛素泵治疗是实施胰岛素强化治疗的两种主要策略[4]. 随着血糖监测等硬件设备的发展, 人工胰腺系统成为一种新型的治疗方式, 它是一类闭环给药智能系统[5-7], 可全天候控制患者血糖. 然而, 在上述治疗方法中, 餐后血糖管理是关键步骤[8]. 现阶段主要采用前馈控制方法来控制餐后血糖水平, 即患者在就餐前提前输注大剂量胰岛素, 以控制餐后血糖的波动.

目前, 餐前胰岛素剂量主要根据标准计算方法确定, 其常用于患者的临床治疗中[9-10]. 现已有不少研究聚焦于提升餐前胰岛素剂量决策性能, 例如文献[11]利用血糖测量信息, 通过计算餐后血糖最小值与目标值之间的差值来调整CR和CF系数, 改善餐后血糖管理. 文献[12]提出一种基于胰岛素灵敏度指标优化CR系数的方法, 该指标利用患者的血糖监测和胰岛素输注数据估计得到. 文献[13]基于患者历史血糖管理数据, 利用案例推理(Case based reasoning, CBR)方法调整CR和CF系数. 另外, 也有一些研究致力于改善人工胰腺中的餐后血糖控制, 例如文献[14]结合伯格曼最小模型和无迹卡尔曼滤波自动确定餐前胰岛素剂量, 无需患者参与. 文献[15]结合CBR和R2R (Run-to-run)方法自适应确定餐前胰岛素剂量. 文献[16]提出一种贝叶斯优化辅助学习方法, 可利用患者历史血糖监测和胰岛素输注信息调整CR系数, 提升餐后血糖控制水平.

基于以上分析发现, 现有方法大多通过调整CR和CF系数来改善餐后血糖管理. 这种方式不能有效地将餐后血糖动力学考虑进餐前剂量决策. 随着血糖监测设备的普及和提升, 数据驱动控制方法有望为餐前剂量决策提供一种崭新的方式. 数据驱动控制无需系统模型知识, 仅利用系统的输入/输出数据, 即可完成建模和控制[17], 近年来被广泛应用于复杂的工程领域. 文献[18]采用神经网络, 提出数据驱动的赤铁矿磨矿过程运行优化控制方法. 文献[19]针对机理建模预测和控制性能差的问题, 建立基于多元时间序列的高炉铁水硅含量数据驱动预测模型. 文献[20]提出了一种基于迭代学习模型预测控制(Iterative learning model predictive control, ILMPC)的闭环血糖控制方法, 该方法利用患者历史数据迭代更新控制目标, 改善血糖控制, 并通过临床试验[21-22]验证了算法的有效性与安全性. 与该方法所研究的实时闭环血糖控制问题不同, 本文重点关注有限血糖和胰岛素数据训练样本情形下单次餐前胰岛素剂量决策问题, 旨在通过单次剂量决策改善餐后血糖控制; 在研究方法方面, 与文献[20-22]采用的ILMPC方法不同, 本文基于患者有限历史数据, 建立非参数化的餐后血糖高斯过程预测模型, 利用风险敏感(Risk sensitive, RS)优化框架, 完成考虑血糖预测不确定性的胰岛素剂量鲁棒优化决策, 并通过引入专家经验辅助决策, 确保学习优化过程的安全性, 以达到改善餐后血糖管理水平的目的. 文献[23]结合高斯过程和风险敏感控制, 提出一种数据驱动餐前胰岛素剂量决策方法. 然而该方法采用离线建模的方式, 所需样本数量大, 不适用于患者短期住院或小样本情况下餐前剂量的决策. 在小样本情况下, 数据驱动建模无法有效地学习患者血糖代谢规律, 难以确保餐前剂量的安全和有效决策.

针对以上问题, 本文提出临床经验辅助的餐前剂量贝叶斯学习优化方法, 通过评估数据驱动建立预测模型的有效性, 决定是否实施临床经验决策辅助, 避免小样本情况下贝叶斯优化决策失误. 同时, 实时收集样本, 更新预测模型, 形成餐前剂量自适应优化决策框架. 其中考虑到中国现有糖尿病患者大多采用固定的餐前胰岛素剂量[24], 缺乏系统的决策规则, 本文结合医生临床决策经验, 建立基于患者历史血糖管理数据的系统性临床经验决策规则. 另外, 为了在小样本情况下, 快速确定合适的餐前剂量, 利用迭代更新的思想, 设计包含上次剂量惩罚项的代价函数, 约束贝叶斯优化基于上次剂量进行求解. 本文使用美国食品药品监督管理局接受的UVA/Padova T1DM血糖代谢仿真器[25]对所设计的方法进行仿真验证, 同时利用1型糖尿病患者临床治疗数据, 基于顾问模式分析方法[26]评估所设计方法的决策性能. 实验结果表明, 本文设计的方法可为餐前胰岛素剂量智能决策及临床试验提供方法基础和技术支持, 也为中国糖尿病患者血糖管理水平的有效改善, 提供了精准医学治疗手段.

图 1  餐前胰岛素剂量贝叶斯学习优化方法框架图

图 2  惩罚强度变化示意图

图 3  临床经验决策规则

本文设计一种临床经验辅助的餐前胰岛素剂量贝叶斯学习优化方法. 该方法通过评估高斯过程预测模型是否符合血糖代谢规律, 决定是否实施临床经验辅助决策, 避免小样本情况下贝叶斯优化决策的失误. 同时, 不断收集样本, 持续更新预测模型, 实现自适应优化决策. 仿真和临床数据验证结果表明, 本文所设计的临床经验决策规则, 可有效地利用患者血糖历史管理数据辅助决策, 使得贝叶斯优化决策可持续有效地学习患者血糖代谢规律, 根据预测的高/低血糖水平, 基于上次相同餐型的剂量, 快速确定合适的剂量. 本文方法辅助医生决策的临床试验申请已通过北京大学人民医院伦理审查(批件号: 2020PH338-01), 未来将通过随机对照临床试验, 进一步评估方法的安全性和有效性.

作者简介

史大威

北京理工大学自动化学院教授. 主要研究方向为复杂采样控制系统分析与设计, 生物医学工程控制, 机器人和工业过程控制. 本文通信作者. E-mail: daweishi@bit.edu.cn

蔡德恒

北京理工大学自动化学院博士研究生. 主要研究方向为事件触发的采样数据控制, 状态估计与机器学习和闭环给药系统控制. E-mail: dehengcai@bit.edu.cn

刘蔚

北京大学人民医院内分泌科主治医师. 主要研究方向为糖尿病分子病因学. E-mail: liuwei850217@163.com

王军政

北京理工大学自动化学院教授. 主要研究方向为运动驱动与控制, 电液伺服/比例控制, 试验测试与负载模拟和机器人控制. E-mail: wangjz@bit.edu.cn

纪立农

北京大学人民医院内分泌科主任医师. 主要研究方向为糖尿病分子病因学, 转化医学. E-mail: jiln@bjmu.edu.cn