77. 炎症是所有慢性疾病的主要因素吗?

Is inflammation a major factor in all chronic diseases?

题记：炎症是关节炎的诱因，但它是不是癌症和心脏病的诱因呢？越来越多的证据表明：慢性炎症是当今几乎所有慢性疾病的一个主要因素。但炎症为什么又如何诱导了这些慢性病的发生？

1. 炎症(Inflammation)

当有异物感染(如病毒、细菌、寄生虫或有毒化学物质)或者组织损伤，你的免疫系统就会被激活，它会释放免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞等）来捕获细菌和其他有害物质，为治愈受损的组织提供保护或消除损伤部位死去的细胞，从而产生一系列的机体反应，这就是人体的炎症反应。炎症是人体防御机制的一部分，是人体免疫系统识别和清除有害外来刺激并启动恢复的过程。炎症反应可以导致身体或某部位出现明显的疼痛、肿胀、瘀块或发红，也可以出现某种看不见的身体反应。然而，如果你的身体既没有明显异物，也没有感染，也没有损伤，但你的免疫系统依然向某个组织不断释放炎症细胞(参与炎症反应的主要免疫细胞见图1所示)而出现炎症，这就是所谓无源性炎症，或称为慢性炎症。所以炎症大体可分为两种类型:

图1 渗入组织中的炎症细胞及其相应的炎症介导物质

(1) 急性炎症(Acute inflammation): 这是一种大家都非常熟悉的类型，也就是当有异物入侵(如病毒感染、接触有毒物质)或组织损伤(比如割伤手指、烧伤冻伤)，为保护机体、杀灭细菌、清除异物及愈合伤口，你的身体会向感染或受损部位快速释放炎症细胞。这些细胞将参与身体的康复过程，产生急性炎症反应(包括过敏)。急性炎症可引起感染或受伤部位组织发红发痒、疼痛或压痛、肿胀和发热等症状。急性炎症发病迅速，可持续几个小时到几天，例如蜂窝织炎(Cellulitis，由多种细菌引起的皮肤深部组织感染，表现为红肿、热痛、局部功能受限等症状)、急性肺炎等 。

(2) 慢性炎症(Chronic inflammation): 在身体没有明显异物和损伤的情况下，你的身体依然会持续发送炎症细胞从而产生的炎症反应（无源性炎症）。例如，在类风湿性关节炎中，炎症细胞和其他产物一起攻击关节组织，导致关节处的炎症来来去去持续很长时间，而且还不断转移,这种慢性炎症会导致关节疼痛和严重的关节损伤。慢性炎症顾名思义是长期的，可持续数月至数年的时间。慢性炎症的症状比急性炎症的症状更难以发现，症状表现多样，如腹痛、胸部疼痛、肠胃问题(比如腹泻、便秘和胃酸反流)、慢性疲劳或失眠、持续发烧、身体、关节或肌肉疼痛或僵硬、口腔溃疡、皮疹（当然也可以是有源性的，由病毒、免疫系统失调、食物或环境过敏等引起）、抑郁焦虑及其他情绪障碍、体重增加或减少、频繁的感染等等(见图2所示)。

图2 慢性炎症的临床表现

当然慢性炎症可通过血液测试来确定，高敏C反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原是两种效果理想的全身性炎症标记物。CRP是肝脏产生的一种蛋白质，人体正常血清中CRP水平男性小于0.55 mg/L，女性小于1.0 mg/L。这种CRP在炎症反应中会上升，高水平CRP能表明炎症发生，但不是慢性炎症的特异性标志物，因为近期受伤或疾病引起的急性炎症也会使其升高。但CRP水平如果一直持续在每升血液1-3毫克之间，虽然水平较低，但却表明存在慢性炎症；纤维蛋白原的正常值是2-4 g/L，高于此值也代表有炎症；SAA(血清淀粉样蛋白A)也可以标记炎症，但不是标准化测试；红细胞沉降率是炎症的另一项血液检查，但它用于有炎症的人，比如风湿性关节炎等。

2. 炎症的发展过程

人体具有非常强大的免疫系统，免疫细胞通过人体血液和淋巴体系可以在人体全身各个组织或器官内分布和游荡，如果人体哪个部位出现物质感染或组织损伤，在附近巡游的免疫细胞（比如巨噬细胞、树突状细胞或肥大细胞等，见图3）一旦发现和识别出外来异物或坏死组织释放的化学物质(如细菌释放的毒素，死亡细胞释放的死亡小体或组胺等物质)，立刻这些免疫细胞就发生响应并开始吞噬清除抗原，并向淋巴细胞进行抗原呈递和释放被称为炎症介质的物质分子，这些炎症介质包括细胞因子(如IL-1和TNF-α等等)、趋化因子、血管活性胺等，这些物质将导致血管扩张和血流量增加、毛细血管通透性增强，血液细胞通过毛细血管壁向感染组织迁移渗出，更多的免疫细胞如中性粒白细胞、血浆蛋白等迅速到达“事故现场”。进入现场的白细胞会被巨噬细胞和树突状细胞等分泌的各种细胞因子和趋化因子激活，激活的白细胞会进一步释放细胞因子和炎症介质。这样损伤部位就会出现肿胀、发红等炎性病理症状。急性炎症会在几分钟或几小时内发作，具有典型的炎症表现，细胞浸润主要由快速到场的中性粒细胞组成。

图3 炎症的发生和发展的生理过程

慢性炎症则发病缓慢，持续时间长，但急性炎症的大部分特征在慢性炎症中会有所持续，比如血管扩张、毛细血管通透性和中性粒细胞继续通过毛细血管壁向感染组织渗出，但慢化后参与慢性炎症的免疫细胞的组成发生了改变(慢性炎症细胞用来描述淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等细胞，它们作为慢性炎症反应的一部分渗透侵润到组织中，见图4发炎组织的显微照片)，巨噬细胞和淋巴细胞开始取代寿命较短的中性粒细胞，细胞浸润则主要由单核/巨噬细胞和淋巴细胞组成。因此，慢性炎症的标志是原发性炎症细胞如巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润组织部位，炎症部位开始产生较多的原发炎性细胞因子、生长因子、酶等物质，从而促进损伤组织的继续发展，出现组织纤维化、肉芽肿形成等次生修复过程。

图4 发炎组织内慢性炎症细胞的显微镜照片(细胞核被染成紫色)

由此可见中性粒细胞在急性炎症的初期占优势。因为中性粒细胞本身富含溶菌酶、基质金属蛋白酶、髓过氧化物酶的颗粒，这些颗粒在外来或自身抗原上直接释放，会快速破坏抗原；中性粒细胞也能通过吞噬、释放活性氧和细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α来破坏抗原；而淋巴细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞则是下一道免疫防线的主力，它们通过复杂生化机制在介导炎症中发挥着后续作用，包括细胞因子的分泌、淋巴细胞的共刺激、抗体和免疫复合物的产生等；循环血小板则通过血小板聚集、血栓形成和脱粒释放趋化因子和炎症介质，从而也在炎症反应中也发挥修复的作用。

慢性炎症和急性炎症相比在发炎组织中的炎症表现存在以下两种不同的特征：

(1) 非特异性增殖: 慢性炎症以单核细胞(淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞)浸润为主，出现纤维细胞、结缔组织、血管和上皮细胞的增生而形成的非特异性的肉芽组织，如炎性息肉样鼻息肉或颈息肉和肺脓肿。

(2) 肉芽肿性炎症: 慢性炎症中会出现一类特殊类型的炎症，特征是存在明显的结节性病变或肉芽肿，由活化的巨噬细胞或其衍生的上皮样细胞聚集而成，通常被淋巴细胞包围。肉芽肿内的巨噬细胞或上皮样细胞常合并形成巨细胞，如异物、块体、肿瘤巨细胞等。主要包括两种: 由异物或T细胞介导的免疫反应所形成的肉芽肿，称为异物肉芽肿，如矽肺；由慢性感染形成的肉芽肿，称为感染性肉芽肿，例如肺结核和麻风病等。

图5 急性炎症产生的原因及慢性炎症的发展结果

从上述的炎症反应过程可以看到，在人体炎症发展过程中有多种类型的免疫细胞和许多生化物质都参与其中，而这些炎症介质分子或生物标志物以及不同的免疫细胞在炎症病理变化发展中非常重要，这些主要的生物标志物包括: 活性氧和活性氮氧化物(ROS和RNOS)、DNA加合物、各类细胞因子(如IL-6和TNF-α)和趋化因子、急性期蛋白(如前面提到的C反应蛋白或CRP)、前列腺素、环氧合酶(COX)相关代谢物、炎症相关的生长因子和转录因子(如NF-kappaB)等等，利用这些炎症标志物不仅可以准确确定炎症的现状，而且可以预测炎症未来的发展。

3. 慢性炎症产生的原因 (Etiology)

急性炎症一般是有源性的炎症，完全可以通过直接清除“病原”而迅速消退，所以急性炎症对身体健康的威胁远小于无缘由的慢性炎症。那慢性炎症到底是怎么产生的？产生慢性炎症的原因则非常复杂，最常见的包括: (1)自身免疫性疾病，比如红斑狼疮，免疫系统产生问题去攻击人体健康组织而造成慢性炎症；(2)长时间暴露于有毒物质的环境中，如污染物或工业化学物质引起慢性的炎症反应(类似于有源的急性炎症，由于微量所以持续时间长)；(3)未经治疗的急性炎症变成慢性炎症，如感染或受伤引起的急性炎症没有得到彻底的治疗(本质是有源性的，外来的病原体或寄生虫由于能抵抗免疫而长时间存在于人体中引起)，如慢性肝炎；(4)自身炎症性疾病，比如复发性发热综合征（家族性地中海热），负责阻止炎症的细胞存在缺陷不能停止炎症反应；(5)反复发作的急性炎症，此时慢性炎症不是急性炎症的后遗症，而是一种独立的反应，例如结核病和类风湿性关节炎等疾病；(6)炎症和生化产物(如自由基分子、晚期糖基化终产物AGEs、尿酸/尿酸盐晶体、氧化脂蛋白、同型半胱氨酸等生化物质)引起的氧化应激和线粒体功能障碍导致的慢性炎症。

图6 慢性炎症的反应和典型疾病

此外一些不健康的生活方式也容易导致体内产生慢性炎症，比如过量饮酒、过度肥胖、身体质量指数BMI过高(BMI:身体重量除以身高的平方)、过于频繁地进行超强度的运动或者相反身体没有得到足够的运动、长期经历慢性精神压力和吸烟等。

4. 慢性炎症和慢性疾病的关系

本文章所涉及的科学问题就是针对慢性炎症和慢性疾病的关系问题。研究发现，慢性炎症和许多疾病密切相关，慢性炎症几乎是所有慢性疾病的主要构成因素，它是许多慢性疾病的症状表现或参与了许多慢性病的发展过程，所以这些疾病往往被称为慢性炎症性疾病(inflammation-mediated diseases，见图7所示)。比如某些癌症，有专家甚至认为长期的慢性炎症会导致癌症；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎(RA)和强直性脊柱炎(AS:ankylosing spondylitis)；代谢性疾病，比如II-型糖尿病；心血管疾病，如心脏病和高血压；胃肠道疾病，如慢性胃炎、克罗恩病和炎症性肠病；肺部疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；精神健康障碍，比如抑郁和焦虑；神经性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。然而究竟是慢性炎症导致了这些慢性疾病的发生，还是这些慢性病的症状表现就是慢性炎症，目前这个问题的答案并不十分清楚。

图7 慢性炎症和慢性病的关系

然而其中比较重要的是：炎症会导致ROS和RNOS的增加，而ROS和RNOS会损害DNA。因此，长期的慢性炎症会增加基因突变和癌变风险。细胞或肿瘤微环境中ROS的增加与细胞生长控制的减弱密切相关。例如活化的巨噬细胞是ROS的主要来源，这些炎症细胞位于乳腺癌肿瘤的肿瘤微环境中，促进了肿瘤的发展和转移。慢性炎症与许多类型的癌症和所有癌症都有阶段性的关系。

另外肥胖也会导致慢性炎症，所以肥胖被认为是增加癌症风险的另一个主要(可预防的)因素。越来越多的证据支持CRP水平(炎症)与癌症之间具有强烈正相关。例如，在诊断中CRP升高与乳腺癌、乳腺癌亚型展现正相关；上皮性癌症如肝癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌的风险都与CRP水平升高正相关；CRP水平已被证明是多种肿瘤中最有价值的生物标志物，对于大多数实体瘤，升高的CRP与较短的生存时间有关。

衰老也是癌症的主要危险因素，而系统性的、无菌的(非感染引起的)、与年龄相关的慢性炎症(称为老化炎症)则被认为是许多慢性病的潜在病因。临床发现CRP和其他炎症生物标志物会随着年龄的增长而增加，而肠道微生物群也随着年龄的增长变得更容易导致全身性的慢性炎症。

5. 慢性炎症的治疗

炎症虽然是人体免疫系统的正常反应，是人体愈合修复过程中必不可少的一部分，但对于明显无源性的慢性炎症却会带来众多慢性病的风险。所以对慢性炎症而言重要的是对人体免疫系统的平衡和调整，在保证没有疾病、感染和组织微损伤的情况下，慢性炎症患者需要的是身心都要得到充分地休息和放松，然后再通过饮食来调节免疫系统的平衡就可以减少炎症的发生。比如可以多吃具有抗炎特性的植物，如姜黄、姜或大蒜，进行消炎；饮食方面则多吃富含抗氧化剂(多酚)的食物，如油性鱼类，如鲭鱼、鲑鱼和沙丁鱼；绿叶蔬菜，比如菠菜和甘蓝等；食用油最好选用橄榄油，多吃大麦小麦等谷物和坚果。饮食方面应避免让免疫系统产生反应的腌制、油炸食品，以及反式脂肪酸含量高的食品，少吃碳水化合物，如糖、糕点和面包，少吃硝酸盐和食品添加剂多的低毒食品。除饮食以外可适量补充些维生素(A、C、D等)和微量元素(锌)等，可以减少炎症发生，促进过劳机体的组织修复。如果慢性炎症严重时可服用某些非处方药如布洛芬、阿司匹林、萘普生等降低炎症的抗炎药。另外适量的皮质类固醇注射可减少特定关节或肌肉的慢性炎症。

图8 慢性炎症与饮食

所以正确的生活习惯和精神状态对一个人的健康非常重要。当你刷牙经常牙龈出血，你可能患有慢性牙龈炎，那么你应该加强口腔卫生；如果体检发现你血液中含有大量“坏”的低密度脂蛋白胆固醇，那么它会导致你动脉的慢性炎症反应，慢性动脉炎将限制血液流动，形成高血压和血管堵塞等；过度的吸烟产生的毒素、过多的食品添加和农药残留都可能是你身体某种慢性炎症产生的原因。