70. 除了基因突变，基因的其他变化是如何遗传的?

How can genome changes other than mutations be inherited?

题记：研究人员正在发现越来越多的被称为表观遗传(epigenetics)的例子，但至今还无法解释是什么导致并保持了这些变化的遗传。

1. 传统基因遗传规律和疾病遗传模式

你可能会在路上一眼认出某人的儿子，因为他长得和隔壁老王很像，这种面部的特征对遗传学来说就是个体基因的表观性状。传统遗传学认为表观性状决定于DNA中和面部结构相关的基因代码序列，然而隔壁老王有两个儿子，尽管基因代码序列相同但长相却有很大差别，而你依然可以发现某种非基因的表观特征是属于老王的，而且在老王的孙子身上也能出现这种表观特征，所以除了基因代码的底层遗传物质所支配的遗传之外，某种个体性状依然可以遗传，这就表明表观性状的遗传不仅仅依赖于基因本身，还依赖于基因的表达方式、表达过程等其他因素，而研究这类表观基因表达和遗传的科学，就被称为表观遗传学。

图1a 细胞染色体和等位基因示意图

图1b 眼睛颜色的等位基因序列和对应表征

要理解这个问题，我们先回顾一下传统基因的遗传规律，了解基因所表达的性状是如何遗传给下一代的。对人类(二倍体)而言，每个人都有两套染色体基因组，一套来自父亲，一套来自母亲。所以在遗传过程中，两套独立的等位基因组(allele,等位基因指位于一对染色体相同位置上控制同一性状的基因，表观性状一般由一对等位基因共同决定，如图1所示)会在形成生殖细胞(配子)的减数分裂中相互分离，进入两个配子而独立遗传给下一代，此即为遗传学的等位基因分离定律，由遗传学奠基人奥地利生物学家孟德尔(Mendel)于十九世纪中叶发现。第二个遗传规律称为非等位基因自由组合定律(图2)，即在减数分裂中非等位基因在遗传中可以自由组合。第三个是连锁与互换规律，位于同一染色体上的不同基因会连锁在一起，作为一个单位进行传递，称为连锁遗传，而一对染色体上的不同等位基因之间还可以发生交叉互换(图3)，称为交换定律或互换定律，该规律由美国的生物学家摩尔根(Morgan)于1909年发现，并获得1933年诺贝尔生理医学奖。

图2 等位基因的分离、组合和遗传组合形式

根据传统基因遗传规律，基因序列发生变化时，基因会从根本上影响基因表达。但大部分基因变化都非常小，不影响基因表达结果和运行方式，这些变化通常被称为单核苷酸多态性(SNP: single nucleotide polymorphisms)或基因变体(gene variants)。但有些基因变化会强烈改变基因的表达结果和方式，这种改变往往被称为基因突变(gene mutations)。基因突变一般是有害的，往往会导致疾病的发生。所以传统遗传学认为无论基因变体或突变都会通过遗传规律传递给下一代，从而改变后代的生理性状和特征。对于那些不影响功能而只影响表观的遗传表现，比如头发或皮肤的颜色、眼睛的颜色(图2)等，一般称为遗传性状；对于那种影响生理功能的遗传表现，因为经常对应某种疾病(功能增强的突变非常稀少)，一般称为遗传症状。前种遗传突变对个体无害，而后者才是我们需要关注的，然而携带相同突变基因的后代在成长中却会发生不同的症状表现，所以除了基因编码本身的传统遗传规律之外，基因性状表达还受到表达过程和环境等因素的影响。

图3 非等位基因的交叉组合形式

下面我们通过疾病的遗传来认识一下传统遗传规律在疾病遗传上的表达模式(见图4列表)。根据传统遗传规律，疾病主要产生以下几种遗传模式：常染色体显性，常染色体隐性，X染色体关联显性和X染色体关联隐性遗传。除此以外还存在一些稀有的遗传形式，如线粒体遗传等。由于女性携带两条X染色体(XX)而男性携带一条X染色体和一条Y染色体(XY)，所以性染色体(X和Y染色体)基因突变的遗传与常规染色体(1-22号染色体)的模式不同。X染色体上的基因突变无论是显性还是隐性，男性都会患病。而女性则不会受到X上单个隐性突变的影响，除非X的两个等位基因都发生突变。所以患有X相关隐性遗传病的家族中，每一代都有男性患病，但女性患者很少。X基因突变遗传的一个显著特征是父亲不能将X基因突变传给儿子，只能传给女儿，而父亲也只会把Y染色体基因突变传给儿子而不是女儿。相反，母亲会将X突变基因传给儿子和女儿。

图4 人类疾病突变基因的遗传模式

根据传统遗传学疾病症状的来源是基因编码的突变，所以只有发生在基因序列层次上的突变才能被遗传，然而事实是即使基因没有改变，后代依然会出现某种遗传的性状或症状，所以基因变化并非是唯一获得某种性状的遗传来源，基因之上表达过程和表达方式的变化，也会遗传给后代而出现某种性状，这就是表观基因遗传学(epigenetics)所要研究的问题。

2. 表观遗传学

所谓表观遗传变异是指在基因DNA序列没有发生改变的情况下发生了可遗传的变化，并最终导致表型的改变。所以生物基因组包含两类遗传信息：一类是遗传物质载体DNA序列所携带的遗传信息；另一类就是表观遗传信息，它给出以何种方式去表达DNA遗传信息。显然基因编码是个体健康的底层基础，但人的健康状态却明显依赖于个体的行为和环境因素，比如饮食和营养、活动和锻炼、心态和情绪等等。表观遗传学研究的是你的行为和环境如何影响基因表达的变化，它与基因变异的遗传不同，表观变化的遗传是可逆的，它不会改变你的DNA序列，但可以改变你身体读取DNA序列的方式，也就是基因代码产生蛋白质表达的速度和数量。虽然基因代码的变化可以改变蛋白质的种类，但表观遗传的变化会影响基因的表达方式，比如让基因的表达“开启”或“关闭”。因为个体行为和环境，比如饮食和锻炼，会导致表观遗传的变化，从而表现出基因表达和行为环境之间的联系。那么表观遗传如何改变基因的表达方式，主要包括以下几种类型：

图5 通过DNA的修饰和调控来改变基因表达

(1) DNA甲基化：通过在DNA上添加一个甲基来实现，通常这个基团被添加到DNA上的特定位置，从而阻止附着在DNA上的蛋白质去“读取”那里的基因。这个化学基团可以通过去甲基化的过程去除。所以甲基化使基因“关闭”，而去甲基化使基因“打开”。

(2) 组蛋白修饰：DNA链被一种叫做组蛋白的蛋白质包裹着，当组蛋白紧密地聚集在一起时，“读取”基因的蛋白质就不能轻易地进入DNA，因此基因就被“关闭”。当组蛋白结构松散时，更多的DNA会暴露出来或不被组蛋白包裹，从而可以被“读取”基因的蛋白质访问，基因被“打开”。通过在组蛋白上添加或移除化学基团，可以使组蛋白更紧密或更松散地排列，从而使基因“关闭”或“打开”。

(3) 非编码RNA：根据科学问题(64)我们知道，DNA可以产生编码RNA和非编码RNA，编码RNA用于制造蛋白质，而非编码RNA通过附着在编码RNA或某些蛋白质上来帮助调控基因的表达，比如它可以降解编码RNA，使其不能被用来制造蛋白质。非编码RNA也可以“招募”蛋白质来修饰组蛋白，从而实现“打开”或“关闭”基因的结果。

图6 表观遗传学影响基因表达方式的激活因素

表观基因表达会随着生物的成长过程发生持续地改变。经过研究发现，DNA甲基化水平会随着年龄的增长而下降，新生儿DNA甲基化的水平最高，103岁老人的DNA甲基化水平最低，26岁青年人则介于新生儿和老人之间。但并不是所有的表观遗传变化都是永久性的，一些表观遗传变化可以随着行为或环境的变化而增加或消除。例如吸烟会导致表观遗传的变化，吸烟者DNA甲基化的程度往往比不吸烟者低，戒烟后，基因的DNA甲基化会升高，经过一段时间会达到与不吸烟者相似的水平，恢复时间的长短取决于戒烟前吸烟的时间和数量。

表观遗传变化还会以不同的方式影响人体的健康。感染细菌可以改变表观遗传，削弱人的免疫系统。例如感染结核杆菌会导致免疫细胞中组蛋白发生变化，从而导致“关闭”IL-12B基因，关闭该基因会削弱免疫系统，从而提高了结核分枝杆菌的存活率，延长了人体的炎症反应。虽然某些突变基因会让人更容易患上某种癌症，同样一些表观遗传的变化也会影响患癌症的风险。虽然癌细胞中某些基因的DNA甲基化会增加，但与正常细胞相比，癌细胞中的总体DNA甲基化水平较低，甲基化的差异可以帮助解释为什么这些人在以后的生活中患某些疾病的可能性会增加。

然而无论如何，个体的生活方式、环境条件和心理情绪等因素让表观基因遗传过程变得非常复杂，其研究结果和生理表现具有很大的不确定性，表观遗传到底是通过怎样的分子机制来影响表观遗传变化的？如今对于表观遗传信息的跨代传递虽然有一定的认识，但这些关联的物质机制并不十分清楚，我们依然无法通过可控的个体行为或环境因素来有效控制表观基因的表达和遗传。