猪的胰岛素与人的只有一个氨基酸的差别，因此科学家推测猪胰岛也能在人体内发挥分泌胰岛素的功能，事实证明猪胰岛移植到人体内的确可以分泌胰岛素，起到治疗I型糖尿病的作用。

正在阿根廷医院进行的猪胰岛异种移植临床试验。（资料图/图）

     2016年9月，《病毒研究》等学术刊物刊登多篇论文披露，日本和新西兰研究人员曾在阿根廷开展了利用猪胰岛异种移植治疗8位I型糖尿病病人的临床试验，取得不错的疗效。8月24日，中国新闻网报道了中南大学湘雅三医院已完成国内第四例类似临床试验，之前该团队已利用猪胰岛异种移植成功治疗3位I型糖尿病患者。一旦这些临床试验证明猪胰岛移植安全有效，预计在不久的将来会在临床上获得广泛应用。

人胰岛来源有限

       糖尿病原是“富贵病”，如今混入寻常百姓家，已成为全球患病人数最多的疾病之一。据世界卫生组织调查显示，2014年全球糖尿病患者达4.22亿，其中中国占1/4，全球每年有超过500万人因糖尿病并发症死亡。

        糖尿病分为I型和II型等，其中II型糖尿病占90%以上，但患者发病慢，一般口服降糖药物即可控制病情，而I型糖尿病患者主要是因为体内胰腺产生胰岛素的细胞受到损坏，不能生成足够的胰岛素，导致血糖水平持续升高，出现糖尿病症状。I型糖尿病患者在糖尿病人群中只占5%，但是这种糖尿病发病急，常常伴随易并发眼底视网膜病变、肾脏病变和神经病变等，如不及时治疗，还可能危及生命。

       与II型糖尿病不同的是，I型糖尿病的常规治疗需要每天注射胰岛素，而且是终生服药，不少患者生活难以自理，给患者及家属造成极大的痛苦。研究表明，将正常的人胰岛细胞移植到I型糖尿病患者体内，可帮助病人减少甚至摆脱对胰岛素的依赖。不过，与人体器官严重短缺一样，人胰岛细胞来源也非常有限，只能求助于“二师兄”了。

        好在猪的胰岛素与人的只有一个氨基酸的差别，在上世纪80年代重组人胰岛素大规模生产之前，猪胰岛素作为糖尿病治疗药物已经使用了数十年，因此科学家们预测猪胰岛也能在人体内发挥分泌胰岛素的功能，事实证明猪胰岛的确可以在人体内分泌胰岛素，起到治疗I型糖尿病的作用。

猪胰岛带来希望

       早在上世纪90年代初，瑞典科学家率先开展了大胆尝试，将猪胰岛细胞移植到10位胰岛素依赖糖尿病患者体内，之后200至400天里，研究人员仍能在4位患者尿液中检测到少量的猪胰岛素C端肽段，表明猪胰岛能长时间在患者体内成活并发挥功能。不过毕竟是外来细胞，“火眼金睛”的人体免疫系统很快认出它们并启动清除程序，导致实际疗效并不理想。之后近30年里，尽管国际上也曾出现几例猪胰岛异种移植的临床研究报道，但是免疫排斥反应始终没能很好解决。直到近几年，日本和中国相继正式批准猪胰岛异种移植临床试验，各国科学家们也各出奇招来减少免疫排斥反应，为I型糖尿病治疗带来了新的希望。

       据2016年9月《病毒研究》、《E生物医学》等国际杂志提前在线刊登的多篇学术论文介绍，日本、阿根廷和新西兰研究人员合作，对8位I型糖尿病患者开展了猪胰岛异种移植治疗，取得不错的疗效。

       其实这个临床试验开始于2011年8月，为期一年，临床试验地点则选择了阿根廷首都布宜诺斯艾利斯市的贝隆夫人医院。之所以选择阿根廷，主要是阿根廷政府对于新的医疗技术持开放态度，而且民众对猪胰岛异种移植接受度较高。据贝隆夫人医院研究人员做的一项调查显示，在受访的108个拉美裔糖尿病患者中，有79%的人愿意接受猪胰岛移植治疗。

       研究人员选择了新西兰的奥克兰岛猪作为胰岛的供体，由于这种猪长期处于封闭的环境，群体遗传性比较一致，携带的病原微生物较少，便于控制特定病原微生物，已成为异种移植用胰岛的标准供体。在新西兰，研究人员将新生的猪胎儿胰脏取出，在实验室条件下进行胰岛分离和培养，将体外培养的胰岛装入一种特制的微胶囊内，再把微胶囊空运至阿根廷，贝隆夫人医院的医生则通过腹腔镜将胰岛微胶囊输入到8位I型糖尿病人的腹腔中。受试病人被分成两个组，每组4人，高剂量组的移植剂量是低剂量组的2倍，分别移植两次，相隔3个月。

       经过30个月的临床观察，高剂量的受试组病人的糖尿病主要指标——糖化血红蛋白，在第一次移植时就恢复到正常水平，之后一直保持在正常范围之内，胰岛注射量也显著减少，而且除了一个病人出现麻醉性肠梗阻之外，其它病人都没有明显的副作用，另外也没有观察到猪内源性逆转录病毒感染问题，表明这种微胶囊猪胰岛移植治疗I型糖尿病具有较好疗效。

       据湖南日报报道，湖南中南大学湘雅三医院也开展了类似临床研究。自2013年7月至2016年2月，湘雅三医院王维教授联合澳大利亚悉尼大学建立了诱导免疫耐受新技术，即在体外将猪胰岛伪装成“人”的胰岛，“骗过”人体T细胞，以减少免疫排斥反应，先后为3位Ⅰ型糖尿病病人进行了移植猪胰岛进行糖尿病治疗，胰岛素供体来自湘雅三医院自行培育的符合世界卫生组织标准的无指定病原体（DPF）供体猪。1位患者的糖化血红蛋白水平完全恢复正常，另外2位患者则有显著下降，而且胰岛素剂量下降了56%-80%，显著高于日本和新西兰同行的20%。经过猪胰岛移植治疗后，3位糖尿病患者均取得较好疗效，生活质量也有显著改善。

       基于上述良好的临床试验结果，湘雅三医院研究团队计划继续扩大样本进行大规模临床试验，以争取早日造福更多的糖尿病患者。据中国新闻网报道，8月和9月，湘雅三医院再次进行了两例猪胰岛移植治疗糖尿病手术，目前手术效果仍在观察中。

基因改造猪值得期待

       虽然日本和中国开展的猪胰岛异种移植临床试验均取得令人鼓舞的疗效，但是仍有较大的提升空间。其中，日本科学家领导开展的临床试验中，胰岛素剂量仅减少10%-20%，而中国科学家开展的临床试验，3位病人中有2位的胰岛素剂量也只减少50%，而且糖尿病主要指标——糖化血红蛋白没能恢复正常，这些问题可能都是人体免疫排斥反应在作怪，导致移植的猪胰岛难以发挥全部功能，如果能对这些胰岛供体猪进行基因工程改造，将猪胰岛伪装成人的细胞，或许能逃过人体免疫系统的攻击。

       2009年，美国匹兹堡大学的研究团队培育出一种携带人CD46基因的转基因猪，能使CD46这种人的补体调控蛋白在胰岛细胞表达。研究人员将这种表达人CD46蛋白的猪胰岛细胞通过门静脉注射到糖尿病猴子体内，观测结果显示，表达人CD46蛋白的猪胰岛很快在猴子体内发挥作用，约有80%糖尿病猴的血糖很快恢复正常，既不需要限制饮食，也不需依赖胰岛素，持续时间超过3个月，其中有1只猴子的猪胰岛存活时间超过1年，而非转基因猪胰岛的存活时间不超过1个月，表明经过基因修饰的猪胰岛具有控制糖尿病的潜力。

       不过，由于猪胰岛存活时间仍不理想，且受到政策限制，科学家们没有急于将这种转基因猪胰岛应用到临床。2014年，同一个研究小组又培育出三种多基因修饰猪，这些基因修饰猪是在敲除α1,3-半乳糖苷转移酶基因和转入人CD46基因基础上，再转入另外1到3种免疫调节蛋白基因，并将这些多基因修饰猪的胰岛移植到糖尿病猴子体内，不过令人遗憾的是，虽然也有1只糖尿病猴子体内的猪胰岛存活期超过1年，但是整体疗效并不比2009年转人CD46基因猪胰岛移植试验好多少。

       从这些猪胰岛移植到灵长类动物的实验来看，虽然所涉及的多个基因都与抗免疫排斥反应有关，但是这些基因如何更好地协同作用，可能还需要更深入的研究。随着基因编辑技术的兴起，将会有更多基因修饰猪被研制出来，一旦科学家们找到更好的基因修饰猪作为胰岛供体，极有希望使糖尿病患者彻底摆脱对胰岛素的依赖。

——此文2016年12月15日已发表在南方周末，http://www.infzm.com/content/121519