端粒酶在大多数人类癌症中重新激活，而在正常分化组织中沉默，这使其成为一个近乎通用的癌症治疗靶点。

一、主要端粒酶靶向策略及进展

​​1.直接端粒酶抑制剂

​​BIBR1532：非核苷类hTERT抑制剂。临床前研究表明其可抑制端粒酶活性，与放疗等联合使用有协同效应。但该药物细胞实验中的抑制活性远低于无细胞体系，且体内稳定性差，未进入临床试验。

​​2.G-四链体稳定剂

​​代表药物：BRACO-19,CX-5461等。

​​机制：稳定端粒或致癌基因启动子区的G-四链体DNA结构，间接影响端粒酶功能并诱导复制应激。

​​现状：由于缺乏癌症特异性（也影响正常分裂细胞）导致毒副作用，多数药物（如BRACO-19）的临床开发已中止。CX-5461仍在临床评估中。

​​3.端粒酶疫苗

​​代表疫苗：GRNVAC1,GV1001,UV1等。

​​机制：利用hTERT抗原激活免疫系统攻击癌细胞。

​​现状：已进行超过33项临床试验，但尚无疫苗获批。挑战在于克服中枢耐受和避免自身免疫。当前策略倾向于与免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab）等联合治疗，部分试验显示出前景。

​​4.端粒酶启动子驱动的溶瘤病毒

​​代表药物：OBP-301。

​​机制：利用hTERT启动子使病毒仅在端粒酶阳性的癌细胞中复制，裂解细胞并诱导免疫反应。

​​现状：在联合放疗或免疫疗法治疗食管癌等的临床试验中显示出安全性和一定疗效。局限性在于全身给药的疗效尚未证实。

​​5.寡核苷酸抑制剂（已获批）

​​代表药物：Imetelstat。

​​机制：靶向并结合端粒酶的RNA模板（hTERC），阻止其延长端粒。

​​现状：这是目前最成功的策略之一。Imetelstat已于2024年6月获得FDA批准，用于治疗患有输血依赖性贫血的低风险骨髓增生异常综合征成人患者。在其他适应症（如骨髓纤维化）的临床试验也显示出希望，但在非小细胞肺癌和骨髓瘤中的试验未达预期。

​​6.端粒酶介导的端粒靶向疗法（新锐策略）

​​代表药物：6-thio-dG。

​​机制：作为一种核苷类似物，被端粒酶优先掺入癌细胞端粒，导致端粒快速解帽（uncapping），引发DNA损伤反应和细胞死亡。同时能激活cGAS-STING先天免疫通路，改善肿瘤微环境。

​​现状：作用迅速，癌症特异性强。针对免疫疗法失败的非小细胞肺癌的II期临床试验结果显示疾病控制率高达88%，且安全性良好。已获得FDA针对肝癌、脑癌等的孤儿药认定，前景被看好。

二、结论与未来方向

对端粒维持机制（端粒酶和ALT途径）的理解不断深入，推动了更精准的靶向策略。

端粒酶靶向治疗领域充满活力，已有药物（Imetelstat）获批，更多策略（如6-thio-dG）在临床后期展现出巨大潜力。

未来的方向包括优化现有疗法，以及将端粒酶靶向药物（特别是具有免疫调节功能的6-thio-dG）与其他疗法（如免疫疗法、放化疗）进行联合应用，以克服耐药性和提高疗效。

上海翼和生物端粒酶催化亚基TERT基因表达检测试剂盒采用双色荧光TaqMan探针法，灵敏度高，稳定可靠，为癌症与端粒酶活性研究提供强劲助力。

参考文献：

Siteni S, Grichuk A, Shay JW. Telomerase in Cancer Therapeutics. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2024 Dec 2;16(12):a041703. doi: 10.1101/cshperspect.a041703. PMID: 39349313; PMCID: PMC11610755.