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曾有伤寒书诗云:两感伤寒不需治,阴阳毒过七朝期,此乃不治之症。伤寒、瘴气、肺痨、疾风、天花为古代五大不治之症。在遥远的古代,染上这些不治之症的人不是投河自尽,就是僵卧孤村,一杯黄土井中埋。随着现代科学研究的深入和医学的发展,越来越多的不治之症成为可以治疗的疾病。
不治之症通常指通过各种方法治疗而无法痊愈的疾病,此类不治之症数不胜数。在生物医学中有一类不治之症,其降低端粒酶活性,抑制干细胞复制并引起一系列不治之症的遗传病变,包括先天性角化障碍(DC),肺纤维化(PF),原发性高血压,动脉粥样硬化,心力衰竭等,通常使病人病骨之离,北窗犹卧病,严重者导致死亡。端粒长度的变化贯穿于心血管疾病的发生、发展过程,并对心血管疾病的预后产生影响,例如,端粒缩短可引发心肌细胞凋亡。
Oba和Ogam研究发现,人外周血单核细胞和冠状动脉上皮细胞,冠心病患者比正常者端粒长度短,短端粒人群患冠心病的概率是长端粒人群的两倍。Start等发现端粒长度与缺血性心脏病改变相关,外周血白细胞端粒长度与缺血性心脏病的风险呈现负相关。Mathews研究发现,端粒长度跟动脉粥样硬化程度呈负相关,端粒长度缩短与早发性心梗相关。简而言之,端粒与心血管疾病息息相关;庆幸的是,将外源端粒酶逆转录酶(TERT)导入成年心肌细胞中重新激活端粒酶,可实现心肌细胞永生化和保护冠状动脉内皮细胞不缩短,这有效地修复了损伤的心肌,防止动脉硬化,延长细胞寿命。
在过去的二十几年里,我国人口老龄化程度在加重,衰老相关疾病发生率与致死率迅速上升。如目前尚无治疗方法的特发性肺纤维化(IPF),此病症患者表现为区域性肺上皮细胞损伤、增生、纤维化并逐渐形成蜂窝状及纤维细胞灶。而肺泡上皮Ⅱ型肝细胞的损伤衰老是其肺上皮组织衰老的关键因素,与衰老相关肺病的发生发展密切相关。女性的宫颈恶性肿瘤也是比较常见的疾病,2003年,成都医药昆明总医院研究阿霉素、丝裂霉素、紫杉醇、顺铂、环磷酰胺这五类抗癌药物对Hela细胞端粒酶活性的影响发现,五类药物均能直接或间接促使端粒的酶活性下降,其机制可能与抗癌药物浓度及作用时间密切相关。
也有科学家提出了肿瘤基因治疗新策略,认为可采用端粒酶、核酶择时治疗肿瘤。屈艺等发现端粒酶核酶Telo-RZ及hTERT-5'RZ有望成为具有时效的端粒酶抑制剂,在肿瘤基因中表现治疗作用。高岭等人体外实验证明,丁酸钠对人体前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌呈现显著的生长物质,并有效抑制细胞端粒酶活性表达诱导其凋亡,重要的是对机体无明显毒副作用。2013年李广志等采用TRAP-PCR银染法,检测姜糖素与联合用药作用下的端粒酶活性表现出活性降低,进一步研究表明青蒿素姜黄素单独使用或联合作用均可抑制人肝癌细胞株HepG2细胞的增殖,缩短细胞周期,促进凋亡过程,其抑癌的实质可能是通过缩短细胞周期及抑制端粒酶活性。
近年来分子肿瘤学和分子药理学的发展使不治之症的本质逐步得到阐明,在维持肿瘤的生长中起重要作用的端粒酶为靶点的端粒酶抑制剂,促进肿瘤细胞凋亡的凋亡诱导剂,其作用机制广泛,潜在毒性小。端粒酶是细胞周期的重要调控因素之一,影响着其进程。端粒酶的活化与癌症的发生密切相关,肿瘤细胞因端粒酶的激活,一方面保证了端粒的长度使细胞获得永生,另一方面使肿瘤细胞周期缩短,从而使生长变快,致使癌症加速恶化,导致癌症存活期短暂。端粒长度、端粒酶活性的发现为这些不治之症的治愈带来了新的方向。
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