最近，因为关注中医药的疗效问题，又进入王进的博客，发现他2009年写过一篇博文“众多中药申报美国IND之后的忧虑”（http://blog.sciencenet.cn/blog-321616-262069.html）。其中谈到能够被被大药厂和投资者看中成品是：（1）要有特殊疗效，最好能对付致命的疾病；（2）有足够大的市场，即使是孤儿药，也最好是 First  to Market；（3）有专利保护和独特工艺，不易被人轻易仿制；（4）开发周期要相对短些，不要花很多年才能看出结果；（5）最好有规范的，有说服力的人体数据，即使在国外非规范化市场的数据也行。

    我对照了一下，在FDA申请的复方中药基本上没有具备以上条件，因此王进反问：“国内的药厂到国外去做注册和临床开发，是否练好内功？”他接着解释，是否调查过市场、发病率、已有药物的利弊？是否在国内做过临床比较？是否发表过英文论文？是否有懂行有经验的管理者来领导海外项目，或只是用几个顾问智囊团成员？是否具有足够的资金？

    当然，一些厂家去注册和临床开发是另有图谋，或者为的是国内的市场销售，或者是为了国家的投资等等，例如作为国内首家申报IND的药厂，天士力在美国申报成功之后，回国内打造声势，国内销售直线上升，一举在国内主板上市，国家的经费支持也没少拿。从企业运作看来非常成功，但要获得FDA批准仍然还有漫长的路，还要“过五关斩六将”克服众多障碍。

    王进在博文里说：“据说最近天士力又重新启动了美国临床试验，希望这回是玩真的了！”他在文章结尾的时候送上了一段祝福，“最后希望所有敢吃螃蟹的中国药企，包括做制剂出口的企业一路走好，Good Luck ！”
    随着天士力“玩真的”行动之后，我非常期待地检索了他们后来的进展，知道在2009年经历了一场“副作用”风波之后，2010年8月完成了《复方丹参滴丸美国Ⅱ期临床试验报告》，随后又准备启动全球Ⅲ期临床研究。据说，将充分借助总部位于爱尔兰的爱科恩临床研究有限公司和总部位于美国的精鼎医药研究开发有限公司在试验设计、中心选择及临床管理方面的出色经验和全球性资源，在美国、加拿大、日本、澳大利亚选择70多个中心，对2000个病例开展为期约两年的临床试验。他们认为，在植物药重归全球主流市场的大潮中，“中药西医化”是新药研发的蓝海，天士力瞄准这一方向，在药材基地、植物提取、药品生产、FDA 认证方面进行大量投入。一旦试验效果显著被批准为处方药后，公司将推出几个新品进行认证，还将同其它企业合作，选择更多中药赴美认证。

    事情又过去了一年多，由于本人的专业局限，对于复方丹参滴丸全球Ⅲ期临床研究的进展情况不得而知。虽然我由衷的期待复方中药走出一条具有光明前景的“中药西医化”路子来，但是我仍然坚信疗效竞争拼的是真刀真枪，花拳绣腿（尤其是复方药理学）上不了战场。我也特别不认可疗效上不去，就把全方位地修改（或制定）疗效标准当成一件大事来做。

 

 

附王进：众多中药申报美国IND之后的忧虑

 

    最近在看到媒体报道关于国内公司中药复方制剂在美国开始临床试验事宜，查阅了相关资料和信息，发现在中国现代化和国际化的口号下，中国有不少企业已经在国外进行了注册，好几家药厂已经得到FDA一期或二期临床试验许可。以下是部分企业的产品，适应症和注册现状。其实还有更多的企业和品种没有在名单上露面。初看一下，好像让人兴奋，但仔细看以下企业和品种，不免让人担心，这么一哄而上进军国际浪潮，究竟有多少做了仔细的市场，法规和风险调查？FDA至今只批了一个植物药，是否下一幸运之星会落到自己头上？

    笔者在美国做过来自中药的砒霜注射液的开发，这是按西药申报的路子走的，因为选的适应症好，是救命药，所以凭借中国二十多年的临床经验和几百号病人的资料，很快就得到FDA的许可，开始在美国的临床试验。由于有很多的临床经验和药代动力学，毒副作用的资料，所以中美两国的医生互相交流，很快在一期临床得出十分满意的结果，并在新英格兰医学杂志正式发表临床一期的研究论文。当然砒霜和植物药申报还是很不同。但有一点相同的，要有足够好的临床数据。

    回到国内药厂选择进军美国的这么多品种，有的根本是常见病药，西药基本可以搞定，在目前讲究临床比较试验结果和药物经济学分析的FDA，怎么会让你在三期临床和NDA阶段轻易让你过？除非你有特别棒的安全和疗效数据。要知道，让一种药物，无论是化学药，生物药还是天然产物药，只要安全不成问题，FDA让你上临床的几率是很高的，因为这是FDA是核准制，只要你资料全，FDA 看不出有任何风险和其他问题，IND被认可通过是很平常的事。

    但拿到FDA临床批文后，无论是做一期，还是直接上二期临床，事情就不那么简单。首先要选 PI，并与其所在单位的IRB的临床伦理委员会审议通过，要选CRO，帮助管理监督临床试验（一般国内药厂，养不起太多的雇员，选择外包服务时最合适的），做临床一期，投资不算太大，但正式做二期，费用就开始上来了。几百万美元是至少得。问题是，在美国招募病人并不是件容易的事。除非病人没药可救，不然要说服美国病人自愿参加临床试验，尝试来自中国的中药复方药，会有很大阻力，除非病人本来就相信替代医疗和东方医学和中草药。

    在临床二期阶段，由于样方小，属于POC阶段，国内有实力的公司还有可能投资得起，但再往下走，对中小药企就有点吃不消了，没有大药厂的参与或支持，基本上独立前行可能性不大。美国有好多家植物药最后都收兵与二期临床试验。原因是二期临床没有让人特别兴奋的数据，没有大药厂介入，没有投资者相信这一药物能敲开FDA大门，基本上只能在二期临床之后，发个论文和公告，安慰一下自己，从此束之高阁。笔者看到太多这样的案例，不是公司倒闭，就是被人兼并。

    那么什么样的产品能被大药厂和投资者看中？

    1）要有特殊疗效，最好能对付致命的疾病
    2）有足够大的市场，即使是孤儿药，也最好是 First  to Market
    3）有专利保护和独特工艺，不易被人轻易仿制
    4）开发周期要相对短些，不要花很多年才能看出结果
    5）最好有规范的，有说服力的人体数据，即使在国外非规范化市场的数据也行

    从这几点看，国内的药厂到国外去做注册和临床开发，是否练好内功？
    是否调查过市场，发病率，已有药物的利弊？是否在国内做过临床比较？是否发表过英文论文？
    是否有懂行有经验的管理者来领导海外项目，或只是用几个顾问智囊团成员？

    除了市场，专利，数据和管理者之外，资金是最大的麻烦。因为中药在北美还没能入乡随俗，得到足够肯定的地位和认知，所以在项目前景不明朗时，没有投资者和药厂会直接卷入或给以重金投入。那么在海外注册和临床试验的钱，只能来自开发商，没有足够的资金实力，最好不要随便碰。临床试验将是无底洞，耗上几千万，甚至上亿的美元，也不是不可能，到时候，如果FDA还需要补充数据，那你就更惨了。中药在美国的注册之路不会很顺利。中国的厂家做好充分心理准备了吗？显然不是。

    笔者无意要给正在掀起的注册海外临床之潮流大泼冷水，事实是，有希望和机会，但难度很大，从纯投资角度看，大部分项目根本不应该去美国注册报批，不仅被批准的机会小，即使批了，也因为市场和品种太小，赔钱是一定的。现在医药行业都提倡 faili early and fail cheap, never make the same mistake twice. 那么为什么中国药厂如此前赴后继，用于赴汤蹈火，偏向虎山行呢？

    笔者的纳闷或许从过去天士力的案例中部分得到解答。90年代末，天士力在美国请了多名顾问，帮助申报了丹参滴丸，用于治疗心肌缺血引起的心绞痛。IND许可拿到后，天士力准备在国内先做100对，再在美国做100对。但FDA批准的临床方案，中国SFDA却不认。中国临床试验迟迟不启动。美国的临床试验也就无限期延后了。尽管天士力雄心勃勃的计划暂时没有实现，但作为国内首家申报IND的药厂，得到的回报和光环是难以估量的。当时许多舆论还以为天士力在美国几乎要得到FDA上市批准了。所以一定是好药，国内销售直线上升。天士力借此东风，一举在国内主板上市成功，所以在国外申报IND之后，杀回国内打造声势，名利双收。国家的经费支持也没少拿。让人十分羡慕。据说最近天士力又重新启动了美国临床试验，希望这回是玩真的了！

    对于其他药厂而言，实力和操作技巧远不如天士力，为什么还要勇往直前呢？

    新闻亮点，可能有助于提高产品在国内知名度？中药现代化国际化概念，可能获得中央和省里的重金支持。但至今没有一家药企在美国开的公司得到专业机构投资者的支持，这让笔者十分担心。玩概念谁都能玩，使用别人的钱，OPM（Other People's Money）尤其是政府的钱，亏了也不心疼，反正要付学费。

    在这样的心态下，进军美国植物药市场，胜算如何？大家心知肚明。现在悬崖勒马还来得及。早点打道回府，其实是负责任何务实的态度。但浮夸风之下的药厂老总们不会轻易言败，那就等着瞧吧。拖了越久，亏得越多，败得越惨，这恐怕是多数药企未来的结局和Outcome。或许现在的中国，不仅政府有钱，企业有钱，老总更有钱，Who Cares？

    笔者的担心并非杞人忧天，已经看到一些企业在赔掉许多钱之后，再也不提在美国注册报批一事了，与当初风光炒作进军美国医药市场的趾高气扬的样子简直是换了人间。

    最后笔者想提醒进军美国医药市场的企业，要到海外注册，最好先把按美国临床试验制定的方案好好在国内做一遍，让规范的GCP，或随机双盲试验的可靠数据写成像样的临床论文，这是比较低成本和保险的JOB。就像做制剂出口的企业，先看看自己是否严格与对照品对比，达到相同的生物利用度和生物等效。如果自己的内功都没练好，就整天叫叫嚷要出还，可能要在国外大出洋相。早知今日，何必当初？

    最后善意提醒下列志在必夺进军美国市场的中国药企，冷静些，要舍得花钱做前期调研，要雇佣能人，而不是只是收费赚钱的Yes们。进军美国市场的成败因素之一是人，而不是你的产品。能干的人会帮助你挑选审核什么样的产品能成功，并且知道如何打开美国市场。

    从中国企业首度尝试中药申报美国IND，至今已经有七八年了，好像至今还没有进入III期临床的，应该思考一下为什么？下一个5-10年我们应该做什么？怎么做？笔者相信有特色和临床规范数据验证的中药。也希望有好产品打入欧美主流市场，但选择好把握好产品和时机，不是所有的中药都适合国外市场。但精心挑选的特色产品前途光明，道路是曲折，要有持久战和经历挫折的心理准备。最后希望所有敢吃螃蟹的中国药企，包括做制剂出口的企业一路走好，Good Luck ！

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