翻开彭成、彭代银主编的《中药药理学》第2版，石膏的名字并不缺席。第八章“清热药”第一节“单味药”的目录上，石膏排在知母、栀子、黄连之前，位置显要。但如果顺着目录翻到正文，一个不对称的事实会浮现出来：麻黄在解表药章节拥有以“药理作用—作用机制—物质基础”为骨架的完整叙事，而石膏占据的篇幅，更像是一个必须被提及的例证，而不是一个能够被展开讲述的药物。它被放在了清热药的第一位，却始终没有获得一个属于自己的、完整的药理叙事。

这种“在场中的淡化”并非始于今日。第一版《中药药理学》（1984年，王筠默主编）根本没有将石膏纳入教材。原因并不复杂：《中药药理学》一直采用与《中药学》统编教材相同的分类模式，历版《中药学》载药500味左右，而《中药药理学》教材载药仅100味左右。在从500味压缩到100味的过程中，势必要缩减那些临床疗效具有争议性、且中药药理学缺乏实际证据的药物。石膏恰好落在这个被缩减的区间里。而“争议性”的具体内容，远不止“机制不清楚”这么简单。

一块几乎不溶于水的石头，如何退热？

石膏的化学成分是二水硫酸钙（CaSO₄·2H₂O），一种几乎不溶于水的矿物质（每升水仅能溶解约2克）。这个物理化学事实，构成了石膏药理学叙事的第一个、也是最根本的障碍。

东汉末年，张仲景在《伤寒论》中记载了白虎汤，以石膏为君药，用于治疗“高热、自汗出、脉洪大”之证。《神农本草经》将石膏列为中品，载其“主中风寒热，心下逆气，惊喘，口干舌焦，不能息，腹中坚痛，除邪鬼，产乳，金疮”。其中“除邪鬼”的描述，现代学者认为可能与高热引起的神昏谵妄有关。历代本草将石膏功效归纳为清热泻火、除烦止渴，用于外感热病所致高热、烦渴，肺热喘咳，胃火亢盛所致头痛、牙痛，以及疮疡久溃不敛。

问题在于：一种几乎不溶于水的物质，口服之后如何进入血液循环，如何到达体温调节中枢，如何产生可测量的解热效应？动物灌胃实验显示，石膏口服后血钙浓度变化不显著。按照经典的“吸收入血—作用于靶点”框架，石膏的退热作用几乎无法被解释。部分学者因此曾对石膏的药理作用提出质疑。这个质疑不是边缘性的，它直接动摇了石膏作为“清热泻火药”的现代药理学基础。

“四大证”的裂缝：一个被权威化了的适应证

要理解石膏为何被淡化，还需要回到它最著名的出场场景：白虎汤的“四大证”。

多少年来，中医学院的学生们被反复灌输白虎汤“四大证”——大热、大汗、大渴、脉洪大。全国中医学院校教材《方剂学》第6版明确写道：“本方适应证一般以四大（即大热、大汗、大渴、脉洪大）典型症状为依据。”《温病学》第6版同样将“壮热、汗大出、渴饮、脉大”列为“阳明热炽的四大主症”。据说“四大证”的正式提出源自秦伯未，查其《中医入门》，确有“壮热、口渴、大汗、脉象洪大，用白虎汤”之语。经过教材的反复确认，“四大证”被权威化了。

但这个“权威化”的适应证，自身就携带着一个未被追问的裂缝。大热和大汗，临床上不可能同时并见。正如《素问·生气通天论》所言：“体若燔炭，汗出而散。”大汗之时，高热已降。古人没有体温计，他们无法区分“感觉到的热”和“测量到的热”，误以为“大汗出”可以与“身大热”兼具，这在没有测量工具的条件下是可以理解的。但后续的问题是：如果“大热”和“大汗”在物理上不能共存，那么以“四大证”为依据的白虎汤，它退的到底是什么“热”？

更值得追问的是，张仲景本人从未提过“四大证”。《伤寒论》中白虎汤的条文是：“伤寒脉浮滑，此以表有热，里有寒，白虎汤主之”（176条）；“伤寒脉滑而厥者，里有热也，白虎汤主之”（350条）；“三阳合病，腹满身重，难以转侧，口不仁，面垢，谵语遗尿……若自汗出者，白虎汤主之”（219条）。从这些条文看，张仲景用白虎汤的指征与“四大证”并不完全对应。尤其是“脉滑而厥”，提示里有热，手足冰冷，这更像是感染性休克的征兆。而从临床实际看，白虎汤对这一功效并不存在。

仲景用石膏：退热并非主线

如果追问“张仲景用石膏到底在做什么”，答案会比“退热”复杂得多。

《伤寒杂病论》和《金匮要略》中，含石膏的方剂共17首。其中具有“热”象的共7方，但仔细看原文，言“无大热”者有3方：白虎加人参汤、麻黄杏仁甘草石膏汤、越婢汤。麻杏石甘汤的条文是“发汗后，不可更行桂枝汤，汗出而喘无大热者，可与麻黄杏仁甘草石膏汤主之”；越婢汤的条文是“风水恶风，一身悉肿，脉浮不渴，续自汗出，无大热，越婢汤主之”。两方都用石膏半斤，但原文明确说“无大热”。

大青龙汤和小青龙加石膏汤中的石膏，都不是针对“大热”的，皆因烦躁而用之。续命汤更无“热”证，石膏在其中是为了使患者更能耐受温热的药物。而仲景方中用石膏最重的木防己汤（石膏十二枚，如鸡子大，约360克到540克）原治支饮，“膈间支饮，其人喘满，心下痞坚，面色黧黑，其脉沉紧”，绝非为大热而设。

从剂量与疗效的关系看，仲景对石膏的用量似乎并不关注量效关系。用石膏半斤的麻杏石甘汤和越婢汤，原文都写“无大热”；用石膏一斤以上的木防己汤，也不是用来退大热的。而石膏本身具有中等水溶性（25℃时约2.0–2.5 g/L），且表现出逆溶解度，即温度越高越难溶解。这意味着，即使大剂量应用石膏，进入汤剂中的可溶性钙也并不会按比例增加。大剂量石膏的“量效关系”，在物理化学层面上就存在着一个天然的上限。

张锡纯的“自知之明”：石膏退热力不强，才联合阿司匹林

第二次把石膏推向巅峰的，是近代医家张锡纯。他在《医学衷中参西录》中重用石膏，自拟方中11首以石膏为主药，被尊称为“张石膏”。他认可石膏“性微寒而非大寒”，认为“其寒凉之力远逊于黄连、龙胆草、知母、黄柏等药，而其退热之功效则远过于诸药”。

但恰恰是张锡纯自己的用药方式，暴露了石膏退热效力的一个关键事实。他创制了“石膏阿司匹林汤”，其用法是：“以石膏二两，阿斯匹林一瓦，先用白蔗糖冲水，送服阿斯匹林，再将石膏煎汤一大碗，待周身正出汗时，乘热将石膏汤饮下三分之二，以助阿斯匹林药力。”张锡纯自己解释得很清楚：“石膏清热之力虽大，而发表之力稍轻。阿司匹林味酸性凉，最善达表，使内郁之热由表解散，与石膏相助为理，实有相得益彰之妙也。”

如果石膏本身足以退高热，为什么需要阿司匹林来“相助为理”？张锡纯的用药实践，恰恰说明他清楚地知道白虎汤单用的退热之力有限，才需要联合阿司匹林来完成“发表透热”的工作。1954年，石家庄组织中医运用张锡纯重用石膏的经验治疗流行性乙型脑炎，卫生部门曾作为重大科技成果向全国推广，但那是重用石膏的经验，而不是“单用石膏退热”的证据。

退热证据的分裂：肯定与否定并存

现代药理学对石膏退热作用的研究，呈现出一幅高度分裂的图景。

肯定的一方积累了一批数据。周永学等用生石膏混悬液给致热大鼠连续灌胃7天，发现生石膏组降温作用最明显，下丘脑PGE₂显著降低。吕培等发现致热大鼠血清Na⁺/Ca²⁺比值明显降低，推测石膏清热作用可能与这一比值的变化有关。Kim等用石膏治疗热应激引起的下丘脑炎症小鼠模型，发现石膏可以抑制体温升高，抑制IL-1β的过度表达。在白虎汤的拆方研究中，去掉石膏的方剂只表现出“弱的解热作用”，石膏加入后“解热效应迅速增强”。

否定的一方同样有数据。早期动物实验中，用石膏煎液给注射伤寒三联疫苗所致发热的家兔一次灌胃，未发现退热现象。国外有实验性发热大鼠的研究证明，石膏灌服、皮下注射或静脉注射均未见明显的解热作用。一篇2014年发表的文献再评价，在系统梳理清热药的解热证据后，将石膏归入“实验依据不足”的类别，而黄芩、柴胡、青蒿等被列为“作用确切”。

更关键的一组实验，直接动摇了“石膏退热=钙离子退热”的假说。时钧华等在“白虎汤退热作用的研究”中发现：单用石膏、去掉石膏的白虎汤、单用氯化钙，退热效果都不如含有石膏的白虎汤明显。在血清钙浓度的测定中，氯化钙灌胃后血钙浓度高于石膏水灌胃，但氯化钙的降温效果反而更差。这说明血钙浓度并非白虎汤清热效应的关键。另一组对比实验则显示：纯二水合硫酸钙和煅石膏（失去结晶水的纯硫酸钙）都不能替代生石膏的退热作用。拿来退热的石膏，必须是中药生石膏，必须有那两个结晶水，纯度不能是100%的二水合硫酸钙，也不能仅用钙离子。而生石膏的溶解度很低，按理说进入汤剂的钙离子含量并不太高——但临床上就是好用。 这就形成了一个令人困惑的悖论：解热效应依赖于一种溶解度极低的物质，而这种物质的解热机制又无法用其溶解到血液中的钙离子浓度来解释。

肠道：一个让“不溶性”不再是缺陷的框架

近年来，随着肠道菌群研究的发展，一条新的解释路径正在浮现，它可能从根本上改变对石膏“不溶性”这一特征的理解。

研究提示，石膏的活性机制可能不依赖“吸收入血”，而是发生在肠道。钙离子可以改变肠道内酸碱度，影响菌群生存环境。动物实验观察到，石膏干预后肠道内乳杆菌属、双歧杆菌属等细菌丰度发生改变。作为矿物药，石膏还可通过其微量金属元素与肠道菌群的相互作用，调控发热相关细胞因子（TNF-α/IL-1β/IL-6）的代谢。这条路径的核心逻辑是：石膏不需要被大量吸收进入血液循环，它只需要在肠道里改变菌群的结构和代谢，然后由肠道菌群产生的信号分子去影响全身的炎症和体温调节。

更具体地说，石膏可能通过改善肠道屏障功能，减少内毒素从肠道进入血液，从而降低实验动物血液中的内毒素水平。其机制可能不是石膏直接结合内毒素，而是通过改善肠道屏障来减少内毒素的移位。这条“肠道—免疫轴”的路径，与黄连素“几乎不入血却降糖”的肠道菌群介导机制，在结构上是同源的。它把“不溶性”从一个需要被克服的缺陷，重新描述为一种作用模式的特征：药物不需要入血，它需要在肠道里停留足够长的时间，触发局部的信号，然后由身体自己的系统去完成剩下的工作。

2025年的一项研究进一步用金属组学、肠道菌群和血清代谢组学的手段，将候选活性物质锁定为镁、钙、锌、钼四种元素，并发现石膏能够下调下丘脑组织中环氧化酶-2的表达。这些发现是有价值的，但它们共同的特征仍然是网络性和间接性：起作用的不是“钙”像麻黄碱那样“激动某个受体”，而是一个涉及体温调定点、免疫系统和前列腺素代谢的复杂调控网络。要在一个教材章节里讲清楚这个网络，需要的篇幅和理论铺垫，远远超过一个“分子—靶点”式的叙事。

临床证据：替代终点的“有希望”与硬终点的沉默

石膏的临床研究，在近年积累了一批数据，但它们共同具有一个特征：结局指标主要是替代终点，而不是以死亡或疾病进展为判据的硬终点。

在重症肺炎辅助治疗领域，一项纳入120例患者的临床研究显示，常规治疗联合凉膈白虎汤组血清WBC、TNF-α、IL-6、PCT、hs-CRP水平均较治疗前降低，且低于对照组；治疗组机械通气时间短于对照组，气管插管率低于对照组。在2型糖尿病辅助治疗领域，一项纳入72例患者的随机对照试验发现，在常规降糖药基础上加用小白虎汤的患者，空腹血糖、餐后2小时血糖和HbA1c下降程度更为显著。在急性痛风性关节炎领域，一项纳入69例患者的临床观察报告，白虎加桂枝汤治疗组总有效率为85.3%，对照组（秋水仙碱片）为87.9%，但白虎加桂枝汤组无胃肠道不良反应，对照组有2例患者因腹泻、腹痛退出研究。此外，20世纪50年代中国乙型脑炎流行期间，中医界以白虎汤加减参与治疗，一项回顾性分析纳入300余例乙脑患者，报告白虎汤治疗组病死率低于对照组。

这些数据是真实的，但它们各自具有明显的局限性：样本量小、多数为单中心、结局指标以替代终点为主。它们指向的是一个“有希望”的方向，而不是一个“已经确立”的结论。对于教材而言，一个效应如果不能在足够数量和质量的研究中被稳定复现，它就很难被写成一个确定的药理作用。

淡化的真正原因：从“机制不清楚”到“证据不收敛”

把上述线索放在一起，石膏在《中药药理学》教材中被淡化的原因，就不再是“某一个机制没有被阐明”这么简单了。

教材的编写原则是“以传统功效应用为基础，以现代科学研究为依据”。这句话暗含着一个筛选机制：一种药物能否被展开讲述，取决于它的现代研究是否足以支撑一条可命名的分子—可测量的效应—可画成通路的机制的链条。石膏在这条链条的每一个环节上都存在缺口：它的“物质基础”是元素而非分子，而且生石膏的效应依赖于结晶水和特定物相，无法被还原为“钙离子”；它的“解热效应”在标准动物模型中存在矛盾的阴性结果，肯定与否定并存；它的入血暴露量极低，无法用血药浓度—靶点的框架来解释；它的价值可能更多地体现在肠道菌群介导的间接效应和配伍层面，而非单味给药层面。

教材倾向于选择那些已经沉淀为确定知识的内容。麻黄可以写“麻黄碱激动β受体”，因为这条链是清晰的、可被图示的。但石膏的现代研究还没有收敛成一个可以被写成药理作用和作用机制的稳定叙事。它被保留在目录里，因为它在清热药中不可缺席；它没有被展开成一个完整的章节，因为围绕它的研究仍然处在一个争议未决、证据不收敛的状态中。第一版《中药药理学》没有纳入石膏，后续版本虽然将其列入，但篇幅简略，其背后的逻辑是一致的：在从500味药压缩到100味药的过程中，石膏属于那个“临床疗效具有争议性、且中药药理学缺乏实际证据”的区间。

但肠道菌群研究的推进，正在改变这个区间的边界。如果石膏的作用确实是通过肠道菌群和肠道免疫轴介导的，那么它就从一个“不溶性钙盐如何入血起效”的困境，变成了一个“肠道菌群代谢物如何传递信号”的问题。后者虽然同样复杂，但它已经进入了现代药理学正在积极扩展的一个新领域。石膏没有被“排除”在教材之外，但它被放置在一个简化的位置上，而这个简化的位置，恰好标记了《中药药理学》这门学科在面对“元素药物”和“肠道介导型药物”时的叙事边界。

结 语

石膏的“被淡化”并不是一个需要被纠正的错误，而是一个学科边界的诚实标记。

它标记了《中药药理学》这门学科在面对“元素药物”和“配伍依赖型药物”时的叙事边界。石膏没有被排除在目录之外，它被放在了清热药的第一位，因为它在传统临床中的地位不可忽视；但它没有被展开成一个完整的章节，因为围绕它的现代研究还没有收敛成一个可以被写成“药理作用”和“作用机制”的稳定叙事。目录里的位置和正文里的简略，共同构成了一个诚实的提示：一门以现代科学研究为依据的学科，在面对一种成分简单到无法被拆解、机制复杂到无法被收敛、效应在标准模型中存在矛盾结果、价值可能在相当程度上依赖于肠道介导和配伍环境的药物时，能做的，是先把它放在那里，承认它重要，同时承认关于它“如何起作用”的故事，仍然在编写之中。

药还是那味药。但教材的沉默，标记的是尚未完成的知识生产，而不是一个已经被放弃的对象。肠道菌群研究的推进，正在为这个“尚未完成”提供一个新的叙事框架；在那个框架里，石膏的“不溶性”可能不再是它的缺陷，而是它的特征。但在那个框架被足够多的证据填满之前，教材的谨慎，仍然是诚实的。

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