青蒿素的现代故事，起点不是一株植物，而是一道命令。

1967年5月23日，北京，国家科委和解放军总后勤部联合召开了一场会议。会议的名称是“疟疾防治药物研究工作协作会议”，它要解决的问题可以用一句话说完：正在越南战场上作战的部队，被疟疾成建制地放倒了。氯喹抗性疟原虫的蔓延，让交战双方的非战斗减员严重到足以影响战局。北越向中国求助，毛泽东和周恩来批示，把研制抗疟新药作为一项秘密军事科研任务来抓。为了保密，项目以开会日期命名，代号“523”。60多个科研单位、500多名研究人员被组织起来，目标是“援外战备”的紧急军工项目。研究结果不允许向外公布，发表论文不可能，信息只能以内部报告的形式在协作网络中流转。

这个组织方式，从一开始就决定了青蒿素故事的叙事形状。它没有一位“首席科学家”站在聚光灯下，没有一场可以被称为“发现时刻”的公开报告。知识在一个封闭的系统内部被生产、被传递、被验证。后来关于“集体贡献”与“个人功绩”的漫长争议，其制度根源就埋在这里：一项在集体主义框架内完成的工程，最终要面对一个以个人为命名单位的奖励体系。

1969年，一个“靠边站”年代里的任命

1969年1月，中医研究院中药研究所加入523项目。此时的中医研究院，已经是文化大革命的重灾区，“许多经验丰富的老专家已经‘靠边站’”。全部工作都停了，科研人员被卷进运动。但523办公室的人找上门来，说这是一项“重要的、时间很紧迫的军工项目”。

被任命为课题组组长的，是屠呦呦。那一年她39岁。同事姜廷良后来解释这个任命的原因：她1951年入北京大学医学院药学系，毕业后又在1959年脱产学习了两年半的中医，“科研功力扎实”。换句话说，在一个老专家普遍被剥夺工作权利的年代，一个既受过现代药学训练、又系统学过中医的年轻人，成了少数“还能用”的人选。

屠呦呦接到的任务很具体，也很模糊：从传统中药里找抗疟药。她做的第一件事不是进实验室，而是翻书。她系统整理了从《神农本草经》到地方药志、从中医研究院建院以来的群众来信到对老大夫的访谈，最终编出了载有600多种抗疟方药的《疟疾单秘验方集》，做了2000多张卡片。与此同时，523项目在全国范围内已经筛选了4万多种合成药物和中药处方，进展甚微。屠呦呦面对的，是一个已经被大规模筛选过、但几乎什么都没筛出来的局面。

190次失败，和三个被重新读出来的字

青蒿并不是一开始就被锁定的对象。它在早期筛选中的表现并不突出。屠呦呦的团队对青蒿做过复筛，抑制率一度只有68%，复筛后甚至掉到40%甚至更低，“一度放下了青蒿”。到1971年，连续不断的阴性结果已经把这条路逼到了死角。1971年5月，任务还没有完成，“大家都觉得做不下去了，研究工作进入低潮”。广州召开了一次动员会，周恩来的指示是把523项目的领导关系改为“三部一院”，鼓励坚持下去。屠呦呦从会上回来，组织了一个四人小组，重新开始。

转折的线索藏在一句几乎被读过去的话里。东晋葛洪《肘后备急方》治疟的记载是：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”常规的中药提取路径是水煎，加热，取汤。屠呦呦重新读这三个字时，意识到“不加热”可能才是关键。高温很可能正是破坏青蒿中抗疟活性成分的原因。她后来在诺贝尔奖演讲中把这一转向表述得很清楚：1971年9月，重新设计了提取方法，改用低温提取，用沸点只有34.6℃的乙醚进行回流或冷浸，再用碱溶液除掉酸性部位。

此前的实验编号，停在了190。1971年10月4日，标号为191#的青蒿乙醚中性提取物，以1.0克/公斤体重的剂量连续三天口服给药，在鼠疟模型上对疟原虫的抑制率达到了100%。那份样品后来被描述为一种“黑色的膏状提取物”。同年12月到次年1月的猴疟实验，重复了这一结果。

第191号样品并不是一个“终于找到有效成分”的时刻。它是一个操作条件被翻译对了的时刻。古籍提供的不是“青蒿能治疟”的证明，而是一个关于“怎么用”的线索。而把“绞取汁”翻译成“低温乙醚提取”，之所以能被走到，是因为此前190次失败已经把常规路径全部走了一遍，逼着人回头去读那三个字。屠呦呦在口述中把这一突破归结为四个变量的同时解决：品种、药用部位、采收季节、提取方法。全国有5个品种都叫青蒿，只有Artemisia annua L.含青蒿素；药用部位大部分是茎秆，只有叶子里面才有；采收必须等到花前叶茂；而提取，必须避开加热。这四个变量中的任何一个错了，191号样品就不会出现。

七个水缸，一碗由组长先喝的药

实验室里的100%抑制率，距离可以给人使用，中间隔着一道必须由人来跨的关口。要深入临床，就必须制备大量提取物，但“所有的工作都停了，药厂也都停了”。没有正规的提取设备，团队用7个大水缸取代了实验室常规提取容器，以“土法”进行放大提取。乙醚等有机溶媒对身体有害，设备简陋，没有通风系统，也没有实验防护。科研人员出现头晕眼胀、鼻子出血、皮肤过敏，屠呦呦本人患上了中毒性肝炎。她的丈夫李廷钊记得，那段时间妻子整天泡在实验室，回家后满身都是酒精味。

在个别动物的病理切片中，发现了药物的疑似毒副作用。药理人员认为，只有确证安全性后才能用于临床。疟疾有季节性，一旦错过当年的临床观察季节，就要再等一年。屠呦呦向领导提交了志愿试药报告，她的说法后来被反复引用：“我是组长，我有责任第一个试药！”1972年7月，她和两名同事住进北京东直门医院，在严密监控下进行了一周的试药观察。科技日报后来在一篇报道中把这件事的标题起得很直白：“科学家屠呦呦的‘不科学’事儿：坚持亲自试药” 。在那个年代，“不科学”这个词描述的是一种制度缺位：当标准的临床前安全性评价链条无法完整运转时，研究者的身体就成了最后一道验证工具。

当年8月到10月，她带着药南下，在海南昌江疟区对病人进行临床观察。结果记录在案的是：间日疟11例，恶性疟9例，混合感染1例，共21例。用药后40℃的高烧很快降至正常，血疟原虫被大幅度杀灭到转阴，药效明显优于氯喹。1972年11月，团队从有效部位中分离得到了抗疟有效单体的结晶，后来被命名为青蒿素。

一次不理想的片剂试验，和一次被修正的剂型

青蒿素单体被拿到手之后，临床试验并不是一路坦途。1973年8月到9月，制成的青蒿素片剂被送往海南疟区。首先观察的是外来人口恶性疟疾5例，结果只有1例有效；2例患者血中疟原虫数量有所降低，但因出现心律期前收缩而停药；2例完全无效。同一时期，另一组在昌江对8例患者试用“青蒿素II”，也因为效果不好并出现较明显的心脏毒副作用，只用了8例便终止了。

问题不在于青蒿素本身，而在于剂型。片剂的崩解度不好，影响了吸收。改用胶囊之后，治疗3例全部有效。这个细节在青蒿素的宏大叙事中很容易被忽略，但它恰恰是“从分子到药物”过程中最典型的一道坎：一个在鼠疟模型上抑制率100%的化合物，如果做成了一片在人的胃里无法正常崩解的药片，它在临床上就是无效的。青蒿素的疗效，不仅取决于分子本身，也取决于那个分子被以什么形式送进人体。

一张被“解读”出来的结构，和一句“我不相信”

青蒿素的有效性被确认之后，下一个问题是：它到底是什么。1972年12月开始，团队通过元素分析、光谱测定和质谱等手段，确定其分子式为C₁₅H₂₂O₅，分子量282，明确它是不含氮的倍半萜类化合物。1974年起，中国科学院上海有机化学研究所参与结构协作研究，最终通过X射线衍射确定了青蒿素含有过氧基团的新型倍半萜内酯结构。

但结构测定的完成，并不意味着结构已经被“证明”。当时主持上海有机所结构工作的周维善，面对的是北京大学有机化学家邢其毅的一句追问。邢其毅对他说：“你的结构是做出来了，但我还不能相信。你要把它合成出来，而且合成出来的物质与天然产品一样，我才能相信你的结构是对的。”

这句话把问题从“推断”推到了“证明”。周维善自己对此有清醒的表述：光谱数据解读出来的，是一个相对构型；要确认绝对构型，唯一可靠的方式是从头全合成一个与天然产物完全一致的分子。1979年初，周维善与许杏祥等人组成攻关小组，开始了历时五年的全合成探索。

青蒿素的全合成，难在一个非常具体的地方：过氧桥的架设。许杏祥后来描述，青蒿素分子式C₁₅H₂₂O₅，15个碳中有7个是手性碳，罕见的过氧以“内型”的方式固定在两个四级碳上而成“桥”。“首当其冲的当然要数过氧桥的架设，研究实践已证明倍半萜骨架上手性碳的构建同样艰辛。”在试过多种方法之后，许杏祥提出以青蒿酸代替香草醛作为合成的起始原料。周维善后来评价：“这是一个非常重要的建议！”1983年1月6日，合成的青蒿素与天然青蒿素完全一致。1984年初，全合成工作完成。

周维善在1982年对组里说过一句话：“青蒿素不全合成成功，我决不退休。”全合成的意义，不在于“再做一个青蒿素”，而在于闭合一个从“解读”到“制造”的认知循环。一个被光谱数据推断出来的分子，只有能被从简单原料一步步造出来、并且造出来的东西与天然产物完全一致，它的结构才算被最终证明。这是现代药物化学一条基本的认知纪律：推断不等于证明，相对构型不等于绝对构型，而“能被合成”是结构主张的最后一道检验。

两条方向相反的化学改造

天然青蒿素有一个现实的短板：它在水和油中的溶解度都不理想，难以制成方便的临床剂型；单药治疗后复发率也不低。1976年2月，523办公室将结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所。李英等人在双氢青蒿素的基础上，合成了一系列醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。顾浩明通过动物试验筛选了几十个衍生物，发现抗疟活性几乎都高于青蒿素。其中代号SM224的化合物（后来被命名为蒿甲醚）油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的6倍。

与李英从“醚化”方向改造不同，桂林制药厂的刘旭走的是另一条路。1977年5月，刘旭等人开始做青蒿素的结构改造，设计合成了十多个衍生物。其中，双氢青蒿素的琥珀酸半酯在鼠疟筛选中抗疟效价比青蒿素高3到7倍，并且可以生成溶于水的钠盐，用于制备水溶性静脉注射剂。这个代号804的化合物后来被称为青蒿琥酯。蒿甲醚和青蒿琥酯分别解决的是两个不同的问题：前者提供了油溶性的、稳定的口服和肌注选项，后者提供了水溶性的、可用于重症疟疾静脉注射的选项。一种含量极低、溶解度受限的天然提取物，经过两条不同方向的化学改造，变成了一个覆盖不同临床场景的药物家族。

一个人和二十年的“耐药性预防”

单药有效，并不等于可以高枕无忧。青蒿素衍生物起效快，但半衰期短，单独使用时复发率较高；更长远的问题是，广泛单药使用会迅速筛选出耐药性。军事医学科学院的周义清和滕翕和很早就看到了这一点。1982年7月，他们启动了“合并用药延缓青蒿素抗药性的探索研究”，其立项逻辑不是“再找一个新药”，而是“在耐药性出现之前，先设计好用现有药物的方式”。

复方的思路不是随意的“两个药加在一起”。蒿甲醚杀虫不彻底、易复发；本芴醇疗效慢、疗程长，但作用持久。两者配对，恰好形成“速效+长效”的互补结构：青蒿素衍生物负责快速清除大部分疟原虫，本芴醇负责清除残余虫体，并以持续暴露来降低疟原虫对青蒿素成分产生耐药的机会。周义清团队在动物模型上筛选配伍方案，最终确定了蒿甲醚与本芴醇以1:6的比例配比。

从1982年立项，到1992年批准生产，复方蒿甲醚的研发前后跨越了二十多年。1994年，军事医学科学院与瑞士诺华公司签署专利开发许可协议。此后，复方蒿甲醚获得了49个国家和地区的发明专利，通过了84个国家和地区的药品注册，被列入WHO基本药物核心目录，成为全球第一个通过WHO和联合国儿童基金会质量审核的青蒿素类复方药。WHO认为，这种以青蒿素为基础的联合疗法对疟疾的治愈率高达97%。2009年，周义清及其团队获得“欧洲发明人奖”。复方蒿甲醚的故事揭示了一个容易被“有效分子”叙事遮蔽的层面：一种药物在人群中的长期有效性，不只取决于它的分子活性，还取决于它被以什么样的策略使用。 周义清做的事情，是在单药还在被广泛使用的时候，就已经在为它的未来设防。

诺贝尔奖：一个迟到的承认，以及它无法消化的张力

2015年10月，诺贝尔生理学或医学奖授予屠呦呦。她成为中国首位获得诺贝尔科学奖项的本土科学家。

诺贝尔奖委员会面对的归因问题并不简单。523项目是一个涉及60多个机构和500多名研究人员的集体工程；青蒿素的发现、临床验证、结构鉴定、衍生物合成和复方开发，分别由不同的人在不同的阶段完成。诺贝尔奖选择将奖项授予屠呦呦个人，这是现代科学奖励制度的一次典型运作：它需要在一个人身上找到一个可以被叙述的“发现时刻”。那个时刻在历史上确实存在：1969年的任命、190次失败之后的重新设计、191号样品、第一个喝下提取物的人，但它所嵌入的那个协作网络，远比颁奖词所能容纳的要复杂得多。

这种张力在中国国内引发了持久的讨论。屠呦呦在诺贝尔奖演讲中对此的处理方式，是整场演讲中最克制也最诚实的一个细节。她展示了一张工作总结图，“蓝底标示的是本院团队完成的工作，白底标示的是全国其他协作团队完成的工作。蓝底向白底过渡标示既有本院也有协作单位参加的工作”。她没有用语言去争辩“谁的功劳更大”，而是用颜色把个人贡献与集体网络之间的关系摆在了台面上。个人的关键突破是真实的；但没有那个网络，突破不可能转化为一种全球可及的药物。

一个没有终点的中间结论

青蒿素的现代故事，从一道1967年的军事命令开始，经过523项目在全国范围内筛选4万多种化合物的漫长铺垫、190次失败之后对“绞取汁”三个字的重新阅读、七个水缸里土法放大的提取物、组长第一个喝下的那碗药、1973年片剂试验的挫折与剂型的修正、周维善用五年时间完成的全合成、李英和刘旭从两条不同化学方向改造出的衍生物、周义清用二十多年做成的复方策略，最终抵达一个诺贝尔奖。

这条路径上的每一个环节，都对应着具体的人在一个具体节点上做出的具体判断。屠呦呦在190次失败之后回头去读那三个字；周维善在邢其毅的“我不相信”之后决定用合成来证明结构；刘旭在桂林的实验室里找到那个能溶于水的琥珀酸半酯；周义清在单药还在被广泛使用的时候就开始为耐药性做准备。这些判断没有一个是轻松的，也没有一个是在完全信息下做出的。

这个故事最诚实的结论或许是：传统知识可以提供起点，但起点本身不构成药物。青蒿素不是“中医药献给世界的礼物”这句致辞的简单例证，它是一套复杂的知识生产机制在特定历史条件下运转出来的结果。这套机制里有灵感，有失败，有身体的代价，有集体与个体之间无法被完全调和的张力，也有一个至今仍在持续的日常斗争。世界卫生组织已经记录到，自2010年代初以来，大湄公河次区域出现了对青蒿素的部分耐药性，并且已经向西扩散。这意味着青蒿素的故事在当下已经进入了一个新的阶段：它不再是一个关于“发现”的故事，而是一个关于“维持”的故事，维持一种曾经革命性的药物在耐药性压力下继续有效，维持那套从523项目时代就开始积累的协作和监测能力。药还是那株青蒿，但它从一页古籍走到全球疟疾防控的第一线，靠的从来不只是那株青蒿。

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