我们都有过这样的体验：手指割破后，伤口周围会发红、发热、肿胀，几天后愈合如初。这是急性炎症，免疫系统的一场精准打击，来如风，去如风。但如果这场“火”不灭呢？如果它变成一堆永远烧不透的暗火，在你体内无声地蔓延数十年呢？

这就是慢性炎症。它不疼、不痒、不发烧，没有任何“发炎”的自觉症状，却在悄无声息中加速你的衰老，催生心血管病、糖尿病、阿尔茨海默病和癌症。

2025年发表在《Nature Aging》上的一篇综述给出了一个更精确的命名——炎性衰老，即一种慢性的、全身性的、低度炎症状态，被确认为年龄相关疾病的主要风险因素，同时也是多种衰老生物学机制的“汇聚点”。换句话说，衰老的诸多路径如基因组不稳定、线粒体功能障碍、细胞衰老、肠道菌群失调等，最终都在慢性炎症这里汇合。它不是衰老的“结果”，而是衰老的“引擎”之一。

暗火从哪里来？

理解炎性衰老，需要先认识一个关键角色：衰老细胞。这些细胞不再分裂，但也没有死去。它们像退休后赖在办公室里不走的员工，不仅不干活，还不断散发“抱怨”，它释放大量促炎因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，统称为“衰老相关分泌表型”（SASP）。年轻时，SASP有助于伤口愈合和肿瘤抑制；但随着年龄增长，衰老细胞在组织中越积越多，SASP从“施工队”变成了“纵火犯”，持续制造促炎微环境。

问题是，这些衰老细胞的“抱怨”为什么会越积越多？2025年发表在《Nature Communications》上的一项研究揭示了一条关键的分子通路：核呼吸因子1（NRF1）在DNA损伤后被ATM激酶磷酸化，随后转录调控TBK1和IRF3（天然免疫系统的核心节点）驱动衰老和SASP。NRF1缺失可以延缓细胞衰老，减轻多器官的年龄相关退化；而敲低NRF1甚至能延长老年小鼠的寿命。这条“ATM-NRF1-TBK1/IRF3-干扰素”轴说明了一个深刻的道理：慢性炎症的驱动力，恰恰来自身体本应用来对抗病原体的天然免疫系统，被错误地、持续地激活了。

另一个被高度关注的分子开关是cGAS-STING通路。它本是细胞质中探测“外来DNA”的哨兵，但当线粒体功能障碍或基因组不稳定导致自身DNA泄漏到细胞质中时，它同样会被激活，触发炎症程序。2025年PNAS的一项研究更揭示了令人意外的细节：在衰老细胞中，经典的cGAS-STING通路反而被削弱了，取而代之的是一种非经典信号模式，STING不在细胞质中工作，而是定位于内质网、核膜甚至染色质上，以一种全新的方式维持慢性炎症和衰老表型。关键是，药理学抑制这条非经典通路，能够改善早衰小鼠的组织退化并延长其寿命。

恶性循环：火越烧越旺

炎性衰老最棘手的地方在于它是一个自我强化的正反馈循环。慢性炎症促进更多细胞进入衰老状态，衰老细胞又释放更多SASP加剧炎症，循环往复，愈演愈烈。

2026年《Communications Biology》的一篇综述将这一过程概括为“SASP与炎性衰老的恶性循环”，并提出了一个三维框架来描述它：双重性（SASP在不同阶段有益或有害）、恶性循环（炎症与衰老互相强化）、组织特异性（不同器官的炎性衰老表现各异）。2026年《欧洲蛋白质组学杂志》的综述则从网络层面补充了另一个关键洞见：衰老不仅是免疫细胞的孤立缺陷，而是整个免疫网络的“系统性重编程”，不仅是炎症启动出了问题，更关键的是炎症消退机制失灵了。衰老伴随着胞葬作用（清除凋亡细胞）受损、对促消退信号的响应减弱、组织再生能力下降，使得炎症一旦启动就难以关停。

这就像一个消防系统：报警器过于灵敏、灭火器老化失效、消防员人手不足——火不大，但灭不掉。

战场上的标尺

如何在体内测量这团“暗火”？最常用的指标是血液中的IL-6、TNF-α和CRP。这些标志物即便在“正常范围”内，长期处于偏高水平也与多种年龄相关疾病风险增加显著相关。单细胞RNA测序进一步发现，免疫衰老的分子标志包括细胞周期抑制因子CDKN1A/p21和CDKN2A/p16INK4a的上调，以及SASP组分IL-6、IL-8和TNF-α的持续表达。

值得注意的是，炎性衰老具有高度的个体异质性。2025年《Nature Aging》的综述指出，每个人的炎性衰老轨迹是其一生中炎症刺激暴露的累积结果，受到遗传、生活方式、社会经济条件和感染/污染等环境因素的共同塑造。该文提出了“炎症时钟”的概念——通过量化炎症年龄来预测年龄相关疾病的发生风险。这意味着，两个人的日历年龄相同，但“炎症年龄”可能相差数十岁。精准干预的前提，是精准测量。

灭火的策略

既然知道了火源和燃料，灭火就有了方向。目前的研究进展大致可归为三个层面。

最基础的层面：生活方式。2025年一项基于英国生物银行50余万参与者的大型前瞻性研究显示，坚持抗炎饮食、至少中等强度的体力活动和健康睡眠，与生理衰老的延缓（Cohen's d 在 0.274 到 0.633 之间）和全因死亡风险的显著降低（HR 在 0.493 到 0.690 之间）相关。一个耐人寻味的发现是：WHO推荐的每周600 MET-分钟的体力活动量并不能达到延缓生物衰老的最优效果，最佳效果出现在每周≥3000 MET-分钟的高水平活动组。抗炎饮食的核心要素包括多酚类物质（如橄榄油中的羟基酪醇、白藜芦醇）、omega-3脂肪酸和膳食纤维，它们通过调节氧化应激、细胞因子信号和免疫细胞代谢来发挥作用。2025年启动的AliFrail临床试验则将这一逻辑推向了临床干预：为体弱且营养不良的老年人提供结构化的居家运动方案（Vivifrail）联合含橄榄油多酚、omega-3和亮氨酸的强化营养补充剂，用12周的时间验证“运动+营养”能否打破炎性衰老的恶性循环。

细胞层面的策略：senolytics。这类药物的思路很直接，就是清除衰老细胞。达沙替尼联合槲皮素（D+Q）是目前研究最充分的senolytics组合，已在糖尿病肾病小鼠模型中显示能减少系统性炎症和衰老细胞数量。2025年的一项研究还发现，PKM2阳性的凋亡囊泡可以介导系统性senolytics效应，清除衰老细胞后能改善慢性牙周炎的局部病理表现。此外，GLS1抑制剂被证实是一种真正的体内senolytic药物，能够消除炎症细胞并抑制年龄相关慢性炎症。与senolytics互补的是senomorphics，不杀死衰老细胞，但抑制其SASP分泌，从而“劝住”那些抱怨不休的细胞。

信号通路的调控：从mTOR到NRF1。雷帕霉素和二甲双胍是目前研究最深入的长寿药物。雷帕霉素通过抑制mTORC1促进线粒体自噬、增强线粒体生物合成并减少炎症；二甲双胍则部分抑制线粒体复合物I，降低反向电子传递产生的ROS，同时激活AMPK刺激自噬和线粒体周转。两者都模拟热量限制的代谢调控效应，在临床前研究中展现出一致的长寿效益。但最新的研究提示，未来可能不止于这两种“老药”，NRF1、cGAS-STING非经典通路、NLRP3炎症小体等都正在成为更精准的干预靶点。

从对抗到平衡

回到一个更根本的问题：为什么免疫系统会“忘了关火”？

在上一篇文章讨论免疫力与正气时，我们提到了韩健的一个核心判断：免疫系统是以守为主的，不该期待联合国维和部队去歼敌制胜。慢性炎症恰恰是“攻”的战略偏好走到极端的后果，当免疫系统把自身的衰老细胞、泄漏的线粒体DNA、受损的组织碎片都当作“敌人”来攻击时，它制造的伤害就超过了它防御的威胁。

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予调节性T细胞的发现者，其深层含义正在于此：免疫系统的核心问题不是“如何打得更猛”，而是“如何知道何时不打”。而慢性炎症，从某种意义上说，就是“不知道何时不打”的代价，不是免疫力不够强，而是免疫调节不够准。

游奎对免疫力的定义是，“有机生命体与自然环境和谐相处的一种综合平衡能力”，在这里再次显示出它的解释力。抗炎不是“消灭炎症”，而是恢复平衡。饮食、运动、睡眠之所以有效，不是因为它们能“增强免疫力”，而是因为它们帮助免疫系统重新学会何时该反应、何时该安静。Senolytics清除衰老细胞，本质上也不是攻击，而是清理，为组织重建一个可以正常通讯的环境。

慢性炎症的故事提醒我们：长寿的关键，不是永不熄灭的火焰，而是恰到好处的温度。

参考文献

Franceschi C，et al. Toward precision interventions and metrics of inflammaging. Nature Aging，2025，5（8）：1441-1454.

Lei H，et al. NRF1-mediated innate immune response drives inflammaging. Nature Communications，2025.

cGAS-STING-driven inflammaging cascade in aging-related retinal diseases. Ageing Research Reviews，2025.

A noncanonical cGAS–STING pathway drives cellular and organismal aging. PNAS，2025，122(28）：e2424666122.

The vicious cycle of SASP and inflammaging promotes aging and age-related diseases. Communications Biology，2026，9：1189.

Network Rewiring in the Aging Immune System：From Chronic Inflammation to Age-Related Pathologies. PMC，2026.

Muller L，Di Benedetto S. Immunosenescence and inflammaging：Mechanisms and modulation through diet and lifestyle. Frontiers in Immunology，2025，16：1708280.

Optimal lifestyle patterns for delaying ageing and reducing all-cause mortality：insights from the UK Biobank. UK Biobank，2025.

Effect of a Combined Exercise and Anti-Inflammatory Nutritional Intervention in Frail Older Adults (AliFrail）. ClinicalTrials.gov，2025.

Targeting Cellular Senescence for Healthy Aging：Advances in Senolytics and Senomorphics. Europe PMC，2025.

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